PARP抑制劑聯合抗血管生成藥物


抗血管生成藥物在美國已經獲批用于卵巢癌治療和維持治療,如貝伐珠單抗,療效與安全性已有很多研究數據。由于抗血管生成藥物作用機制獨特,并不需要特定的基因突變等生物標志物,是非常適合與其他藥物聯合的一類藥物。


眾所周知,腫瘤需要促進血管生成來維持其生長,在這個過程中其DNA復制壓力增加,對同源重組更加依賴,相應基因的表達也會增加。基礎研究表明,當使用抗血管生成藥物時,造成腫瘤缺氧環境,同源重組相關的基因表達下調,如BRCA,從而造成相對的同源重組缺陷,即所謂的誘導HRD。因此,與抗血管生成藥物聯用,可能會增加腫瘤對PARP抑制劑的敏感性。


2014年Joyce F Liu等人在Lancet Oncology發表的一項II期臨床研究驗證了這種聯合方案的療效,發現奧拉帕帕利聯合西地尼布(口服VFGFR1,2,3抑制劑)相比奧拉帕利單藥,顯著延長鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS,并且PFS的延長主要來自于BRCA基因突變陰性患者,對于BRCA基因突變陽性患者兩組無顯著差異。2019年該項研究的總生存期(OS)數據公布,對于BRCA基因突變陰性患者,奧拉帕利聯合西地尼布組的OS顯著長于奧拉帕利單藥組。


基于該項研究,目前已有多項3期臨床研究正在進行,包括奧拉帕利聯合西地尼布對比奧拉帕利用于鉑敏感復發患者維持治療的ICON9研究、奧拉帕利聯合西地尼布對比標準含鉑化療用于鉑敏感復發患者治療的NRG-GY004研究、以及奧拉帕利聯合西地尼布對比標準化療用于鉑耐藥復發患者治療的NRG-GY005研究。 


圖3/4 奧拉帕利聯合西地尼布顯著改善非BRCA突變/未知者PFS和OS


另外一項值得關注的3期臨床研究是PAOLA-1研究,該研究旨在評估奧拉帕利聯合貝伐珠單抗用于一線卵巢癌患者的維持治療,入組患者不考慮BRCA基因突變狀態。PAOLA-1研究據稱2019年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會可能公布療效數據,值得大家關注。


PARP抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑


免疫治療在卵巢癌中有過一些嘗試,抗PD-1/PD-L1單抗單藥治療卵巢癌的療效并不是很理想,有的研究甚至以失敗告終(如JAVLIN100);一項研究中K藥(帕博利珠單抗)治療復發性卵巢癌的整體客觀緩解率(ORR)僅8%(PD-L1表達CPS≥1為10%);Avelumab在另一項研究中對復發性卵巢癌的ORR僅為9.7%(CPS≥1為12.3%)。


但在一些II期研究中,免疫檢查點抑制劑聯合PARP抑制劑顯示出非常高的反應率,為聯合應用帶來可能。如在MEDIOLA研究中,奧拉帕利聯合Durvalumab(抗PD-L1單抗)用于治療攜帶gBRCA突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者,ORR高達72%。這項研究成果使得替代化療成為可能。 


圖5 MEDIOLA研究中,奧拉帕利聯合Durvalumab治療攜帶gBRCA突變的鉑敏感復發性卵巢癌患者的ORR高達72%


另一項名為TOPACIO的研究中,尼拉帕利聯合帕博利珠單抗(抗PD-1單抗)治療鉑耐藥復發卵巢癌,也取得了25%的ORR。


圖6 TOPACIO研究中,尼拉帕利聯合帕博利珠單抗治療鉑耐藥復發卵巢癌的ORR為25%


在聯合免疫檢查點抑制劑方面,目前已上市的PARP抑制劑均有大型的III期臨床正在進行,包括奧拉帕利、盧卡帕利、尼拉帕利和Talazoparib。如奧拉帕利聯合Durvalumab和貝伐珠單抗用于卵巢癌一線治療和維持的DUO-O研究,奧拉帕利聯合帕博利珠單抗和貝伐珠單抗用于BRCA突變陰性患者一線治療和維持的MK7339–001研究等。


圖7 PARP抑制劑聯合抗血管生成或免疫檢查點抑制劑治療卵巢癌的主要III期臨床研究


卵巢癌治療的PARP抑制劑時代展望


從PARP酶被發現至今,已經歷經半個世紀,PARP抑制劑的開發也經歷了多次沉浮,盡管已經在卵巢癌等腫瘤取得顯著療效,但目前來看仍舊處于相對早期階段,有非常多極具潛力的方向等待探索和解答。不久的將來,這些不同階段的臨床研究結果將會陸續發布,給卵巢癌及其他腫瘤的治療帶來更多的希望。