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董旻岳教授接受婦產科在線采訪


防控出生缺陷,高通量測序技術助推關口前移

出生缺陷是指嬰兒出生前發生的身體結構、功能或代謝異常,是導致早期流產、死胎、嬰幼兒死亡和先天殘疾的主要原因。出生缺陷病種多,病因復雜,基因突變等遺傳因素和環境因素均可導致出生缺陷發生。

 

隨著健康中國戰略目標的提出,預防和減少出生缺陷,提高人口素質是踐行健康中國建設的重要舉措。在國家層面,我國各項法律法規的完善,使出生缺陷防控基本做到了有法可依,目標明確。在醫療衛生層面,世界衛生組織(WHO)提出的出生缺陷干預“三級預防”策略是出生缺陷防控的主要措施。

 

三級預防是指在出生以后,對新生兒進行篩查,發現出生缺陷后進行診斷與治療,是一個相對被動的階段。二級預防是減少缺陷兒的出生,在孕期通過無創產前篩查或產前診斷等方式及早發現異常并采取干預手段。一級預防則是防止缺陷兒的發生,在孕前通過遺傳咨詢、健康教育、孕期保健等方法指導夫婦優生優育。

 

董旻岳教授表示,長期以來,在三級預防方面對出生缺陷兒采取及時、有效的診斷、治療和康復等相關工作已具成熟經驗,并且基于高通量測序技術的發展,出生缺陷從三級預防、二級預防到一級預防已經實現關口前移,臨床篩查與診斷能力的提升也使得防控體系日臻完善。目前,一些嚴重的遺傳因素相關的疾病在胚胎期即可被阻斷,例如篩查顯示有家系病史的夫婦,可通過第三代試管嬰兒技術(PGD/PGS)來阻斷子代遺傳病的發生,而這些技術均能夠在出生缺陷的一級預防階段實施。

 

由于出生缺陷疾病種類繁多,近年來我國出生缺陷整體的發生率并沒有明顯降低,但缺陷兒的出生率在下降。董旻岳教授認為,技術的進步與臨床醫生經驗的積累都對出生缺陷防控起到了積極的促進作用,整體而言,出生缺陷的三級預防持續著既往的經驗,二級預防得益于無創產前檢測技術的應用正在逐步加強,一級預防也隨著新技術的發展朝著從源頭阻斷家族遺傳病的方向轉型


從染色體病到單基因病,無創基因檢測“目標”受制

在導致出生缺陷多種多樣的病因中,遺傳因素是重要因素之一,染色體異常和單基因遺傳病是導致出生缺陷的兩大類遺傳性疾病。

 

芯片技術的發展和高通量測序技術的出現,將基因檢測技術從科研帶入臨床。在染色體異常方面,NIPT 通過對母體外周血中胎兒游離DNA分析, 檢測胎兒的染色體異常,對于胎兒21/18/13三體的檢測,因其方法的高靈敏度、高準確度已經普遍用于臨床,并逐步向其他染色體異常檢測擴展。但在單基因病方面,目前絕大多數單基因病的無創檢測都需要依賴于先證者的樣本來構建胎兒的單倍體型,從而判斷胎兒是否罹患單基因遺傳病。這在極大程度上限制了無創單基因病檢測成為一種臨床篩查技術

 

相較于染色體異常檢測,無創單基因病的檢測尚有一定難度。因為染色體是基于細胞核型水平,主要觀察染色體形態,是否有缺失、異位、倒位等;而基因檢測則是基于分子水平,對基因的堿基序列進行測定。由于檢測水平的不同難易程度不在一個層面,無創檢測對于遺傳物質較大的染色體異常相對更得心應手,而在基因水平,面對堿基的突變,即使不是無創的檢測,也仍有一定的難度

 

此外,與染色體異常相比,無創單基因病檢測不僅存在技術層面的難度,目標疾病的明確性方面也存在限制,對于染色體異常的篩查,目標相對明確,但對于無創單基因病來說,據OMIM已收錄的單基因遺傳病多達8000多種,致病基因及位點也更為復雜,無創檢測很難全面覆蓋。董旻岳教授表示,拋開技術層面的因素,如此龐大的疾病種類加之較低的發病率,都是無創單基因病檢測走向臨床需要打破的門檻。


突破技術瓶頸,無創單基因病檢測大有可為

隨著無創產前檢測技術的深入研究與優化,可喜的是,我國在單基因遺傳病檢測的無創檢測方法上不斷突破,證實了無創單基因遺傳病檢測的可行性。目前,對于致病基因位點明確的先天性軟骨發育不全,由位于染色體4p16.3的成纖維細胞生長因子受體3 (FGFR3) 基因突變導致,其中98%是c.1138 G>A的突變,1%是c.1138 G>C的突變,以上兩者可覆蓋該疾病98%的致病原因,外顯率100%,采用基于微滴式數字化PCR的技術可以無創進行檢測,不僅位點明確而且準確度高。


在先天性軟骨發育不全的基礎上,無創單基因病檢測逐步從單一單基因病擴展到了多個單基因病的檢測。董旻岳教授認為,技術的瓶頸突破后,由于單基因病種類甚多,對于致病位點明確、發病頻率高發、疾病后果嚴重的單基因病可作為首要考慮條件納入檢測范圍,例如一般呈常染色體顯性遺傳,發病率較高,具有區域特異性和人群特異性的成骨發育不全以及其他一些遺傳性骨骼類疾病。此外,遺傳性皮膚病結節性硬化癥以及神經纖維瘤也已獲得初步研究數據,根據最終結果也可考慮納入檢測范圍。


同時,董旻岳教授還提到,結節性硬化癥與神經纖維瘤是有一定頻率的常染色體新發突變的疾病,由于新發突變沒有先證者樣本,其檢測對于沒有家系病史的家庭意義非常重大。他希望通過無創單基因病檢測方面更近一步的研究,將更多單基因遺傳病納入檢測疾病譜,造福更多的家庭

 

一項技術的突破,應用得當其益處與優勢則能夠得到充分發揮,應用不當則會適得其反。對于無創單基因病檢測技術后續的應用,董旻岳教授指出,明確檢測的適應癥與適用人群,界定檢測范圍是首要任務,其次是檢測后的處理和咨詢,完善配套服務。做好這兩點,未來無創單基因病檢測的應用前景將更加廣闊,而控制了單基因遺傳病的發生也必將推動出生缺陷防控工作走上新臺階。


無創基因檢測,以中國速度助力出生缺陷防控

浙江大學醫學院附屬婦產科醫院遺傳學實驗室創建于上世紀80年代初期,也是浙江省最早開展產前診斷的實驗室之一。該實驗室目前已有完善的基因突變檢測遺傳病家系分析、產前診斷和植入前診斷的多層次、全方位的技術平臺和服務體系,并且引進了國產基因測序儀BGISEQ-500建立了可以獨立高效運行的高通量測序實驗室。

 

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董旻岳教授在遺傳學實驗室


以往,在依賴進口設備的情況下,國內基因測序領域,無論科研還是臨床,都面臨著測序成本過高的窘境。而國產的測序設備引進以后,成本更低,應用也更加靈活,并且測序精度優勢明顯,很多方面甚至超過了進口設備。對于國產設備的應用體驗,董旻岳教授介紹說,一方面 NIPT準確度更高,另一方面國產測序設備的成本可控對于服務的人群來說也更加可及,檢測費用的降低,使無創基因檢測技術逐漸走進了千家萬戶。

 

近年來,從我國各行各業的發展來看,“中國智造”正在崛起,中國速度正在完成從跟跑到領跑的華麗轉身。前文提到無創檢測方法在單基因遺傳病檢測方面的突破,正是基于華大自主研發的國產測序平臺的解決方案。如今,國產測序儀已經被越來越多的臨床專家所了解和認可,為我國出生缺陷防控提供了更好的工具支持。


專家簡介

董旻岳,教授,浙江大學醫學院附屬婦產科醫院生殖遺傳主任

董旻岳教授的研究領域為遺傳性出生缺陷的防控研究、妊娠免疫耐受機制、生殖和妊娠相關疾病的免疫學病因與發展機制。現任中國優生科學學會常務理事、中國遺傳學會理事、浙江省遺傳學會常務理事兼副秘書長、中國醫師協會遺傳醫師分會婦幼保健專業委員會副主任委員、浙江省醫學會醫學遺傳學分會副主委。承擔多項國家自然科學基金、973項目子課題等,發表學術論文百余篇,其中發表于SCI論文70余篇,獲科技成果獎勵6項。


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