劉國臣

劉國臣醫生,主治醫師,醫學博士。本科畢業于中山大學中山醫學院,博士畢業于中山大學腫瘤防治中心。現就職于中山大學腫瘤防治中心婦瘤科,擅長宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌等婦科腫瘤的手術及化療。以第一作者在JNCI、Journal of Surgical Oncology、GRP、 Medicine等國外SCI期刊發表多篇專業論文。


病例介紹


患者基本情況


鄭某,女,59歲,G2P1A1,絕經9年。


詳細病史


△初始治療

2016.12


因“發現盆腔包塊”在廣州紅十字會醫院行“腹式卵巢癌全面分期手術”。術后病理:右側卵巢低分化漿液性乳頭狀腺癌,余未見癌。腹腔沖洗液(-)。診斷“卵巢低分化腺癌IA期”。定期復查。


△復發后治療


2018.03.29


復查:CA125:273.3 U/ml↑


2018.04.14


PET/CT:卵巢癌術后,降結腸旁系膜及盆腔內多發結節/腫塊代謝活躍,考慮種植轉移;右腹股溝、右髂外血管旁、腹主動脈、下腔靜脈旁及右膈腳后多發腫大淋巴結代謝活躍,考慮轉移;雙肋膈角及左內乳區小淋巴結代謝略活躍,疑轉移。


2018.04.23


開始輔助化療:“紫杉醇脂質體+卡鉑”×6,末次化療時間:2018.08.21。HE4、CA125、CA153恢復正常,定期復查。


△維持治療


2018.10.01


開始口服奧拉帕利片300mg bid po,后因頭暈減量至450mg qd po至今。


2018.09.21、2018.12.21


復查CT均未見異常。


2019.05-16


CA125:7.69 U/ml,復查CT均未見異常。


2019.09.11


復查腹部、上腹部、下腹部、盆腔CT均未見異常。


2020.03


復查CA125:6.23U/ml。


2020.08.28


復發性卵巢癌化療后復查,對比2019-09-10片:子宮及雙側附件術后缺如,陰道殘端條片狀軟組織灶及條索影,較前變化不大,建議隨診復查。膀胱、直腸未見異常。盆底腹膜及左側結腸旁溝區腹膜稍增厚,大致同前。右腹股溝、右髂外血管旁、下腔靜脈旁多發小淋巴結,大者短徑約5mm,大致同前。腸系膜區多發淋巴結,大者短徑約4mm,較前稍縮小。左腎上極小結石,直徑約3mm,較前變化不大。余雙腎及雙腎上腺、肝、膽、脾、胰腺、膀胱、直腸未見明顯異常。雙肺下葉可見數個微小結節及鈣化灶,大考長約3mm,邊界清楚。右肺中葉、雙下肺少許纖維條索灶,較前變化不大。縱隔及雙肺未見明顯腫大淋巴結,雙側胸腔未見積液。掃描范圍內骨質未見明顯破壞征象。


復發性卵巢癌化療后,陰道殘端未見異常。左腎小結石,雙肺少許纖維條索灶。雙肺少許微小結節、鈣化灶,考慮增殖鈣化灶,同前相仿。右腹股溝、右髂外血管旁、下腔靜脈旁小淋巴結,較前相仿。腸系膜區多發小淋巴結,部分較前稍縮小。盆底腹膜及左側結腸旁溝區腹膜稍增厚,較前相仿,考慮術后改變可能性大。


口服奧拉帕利至今,PFS>23m。


基因檢測


BRCA1/2易感基因突變檢測:未檢出已知致病或疑似致病突變。


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↑圖1


治療過程


2016年12月行全面分期術,聯合化療,達CR,15個月后復發,再次含鉑化療,病情緩解,2018年10月1日開始使用奧拉帕利維持治療,2018年12月因頭暈減量至450mg qd po至今,期間數次CA125檢測均小于16U/ml。無其他不良反應,總體不良反應可耐受。腫瘤評估:CA125、HE4維持正常水平(圖 3),影像學隨訪無進展,末次隨訪時間2020.08。目前奧拉帕利二線維持治療后PFS早已超過23個月。


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↑圖2

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↑圖3


病例小結


患者2016年12月因“卵巢低分化腺癌IA期”行“腹式卵巢癌全面分期手術”,定期復查,術后病理:右側卵巢低分化漿液性乳頭狀腺癌,余未見癌。2018年3月的生化指標(CA125)和4月的影像學檢查(PETCT)提示卵巢癌首次復發。該患者初始治療達完全緩解后至下一次復發的時間間隔約15個月,考慮為鉑類敏感復發,因此給予含鉑TC方案化療6療程,達到CR。基因檢測未發現BRCA基因突變,考慮為non-BRCAm型鉑類敏感復發性卵巢癌。患者化療后1月左右開始服用奧拉帕利維持治療,服用2月后出現不良反應-頭暈,無其他嚴重不良反應,故調整劑量,改為450mg qd po,不良反應癥狀緩解,且無其他不良反應出現,患者適應性良好,繼續維持治療,至今已經超過23個月,一直處于無病隨訪狀態。且患者在奧拉帕利維持治療期間,數次檢測CA125、HE4均無異常。


近年來,PARP抑制劑維持治療用于鉑敏感復發卵巢癌的研究取得較大突破,已被公認為鉑敏感復發卵巢癌常規臨床治療癥狀緩解后的維持治療的標準方案。隨著研究的不斷深入開展,手術+化療+維持治療將逐漸成為卵巢癌治療的新模式,尤其許多學者認為應該將卵巢癌作為“慢性病”進行全程管理,降低死亡率,改善患者生存。作為全球及中國最早獲批的PARP抑制劑,Study19和OPINION顯示:對于鉑敏感復發性卵巢癌維持治療,奧拉帕利是療效與良好安全性并存的優選方案。


本例患者為鉑敏感復發,non-BRCAm型,行含鉑化療6療程,達臨床CR后,給予奧拉帕利維持治療。目前患者奧拉帕利維持治療時間早已經超過23個月,明顯超越初始治療后的PFS(15個月)時間。可見不論BRCA是否突變,奧拉帕利維持治療可使鉑敏感復發性卵巢癌患者明顯獲益。患者在使用奧拉帕利維持治療初期出現頭暈,不良反應輕微,無其他嚴重不良反應事件,經調整劑量,癥狀緩解,患者總體耐受,服藥依從性好,可見奧拉帕利臨床安全性良好。


另外,2018年8月,中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準奧拉帕利用于鉑敏感復發的卵巢癌的維持治療,目前已納入醫保范疇,減輕了患者的經濟負擔。


專家點評


鄭敏教授點評


鄭敏

鄭敏教授,主任醫師,博士生導師。


中山大學腫瘤防治中心婦科腫瘤主診教授、宮頸癌專業大PI。


兼任廣東省醫院協會腫瘤防治管理專業委員會腫瘤生物治療學組常委、華南腫瘤學國家重點實驗室學術委員會委員、廣東省抗癌協會婦瘤分會委員、中國致公黨廣東省醫療衛生委員會委員、中國醫師協會廣東省婦產科盆底協會委員會委員、教育部回國留學人員基金評審專家、國家自然科學基金評審專家、廣東省專項基金評審專家、廣州市衛生局專家委員會評審專家等職。曾留學歐美多年,取得瑞士蘇黎世大學和伯爾尼大學雙醫學博士學位。


長期致力于婦科腫瘤診斷和治療(手術治療和化學治療)的臨床工作及婦科腫瘤發病機制及發病相關基因的研究,特別擅長對婦科良惡性腫瘤如宮頸癌、卵巢腫瘤、子宮內膜癌、子宮肉瘤、外陰癌、滋養葉細胞腫瘤、宮頸癌前病變、子宮肌瘤等的手術治療(開腹和腹腔鏡手術)和化學治療。對晚期和復發病例等復雜的高難度手術和綜合治療有豐富的經驗。


近年來主持多項國家自然科學基金面上項目及省自然科學基金重點項目研究。開展卵巢癌和宮頸癌發病機制以及發病有關特異性分子標志物的研究工作。近年來作為第一和/或通訊作者在Theranostics,Oncotarget,Cell Death & Disease, Cancer, PloS ONE, Obstet Gynecol, AM J Pathol等國際期刊發表三十多篇論文。


眾所周知,卵巢癌是一種復發率較高的婦科惡性腫瘤,既往對于卵巢癌患者,經治療緩解后便進入隨訪狀態,直至復發再治療。而隨著復發次數的增多,患者的PFS也會逐次縮短,直至發展為鉑類耐藥。且復發后手術困難,選擇藥物也困難,導致卵巢癌生存期短。因此,腫瘤治療完全緩解或部分緩解后,降低復發風險,提高復發性卵巢癌患者生存率,是PARP抑制劑二線或多線維持治療的“核心意義”所在。本病例為早期卵巢癌經初始治療完全緩解15個月再次復發的患者,二線治療后,患者病情再次達CR,可見患者對鉑類化療敏感,二線治療效果較好。


為推遲再次復發、延長PFS、OS,患者接受奧拉帕利維持治療。目前,患者奧拉帕利維持治療已經超過23個月,患者腫瘤標記物及影像學檢查均未顯示患者有再次復發跡象,且此時的PFS已經遠遠超過初始治療后的PFS時間,而仍未復發,打破了卵巢癌“隨著復發次數增多PFS縮短”的魔咒。正如Study 19研究6年長期隨訪數據顯示的那樣,奧拉帕利可使鉑敏感復發性卵巢癌患者長期生存獲益,無論BRCA突變與否。


其次,基因檢測結果顯示,患者為“non-BRCAm型鉑類敏感復發性卵巢癌”。對于發病基數更大的BRCA-wt型鉑類敏感復發性卵巢癌患者,PARP抑制劑維持治療結果如何呢?Study 19研究中已經證實,奧拉帕利單藥維持治療顯著改善了包括non-BRCAm亞組在內的PSR卵巢癌患者的PFS。再者,今年OPINION研究公布了令人更為驚喜的中期分析結果。OPINION研究是評估奧拉帕利單藥維持治療non-gBRCAm PSR卵巢癌患者療效及安全性的Ⅲb 期研究。研究共納入了來自17個國家的279例患者,平均年齡64歲。奧拉帕利中位治療時間為8.2個月(0~21.3個月)。截至2019年11月15日,有152個PFS事件達到終點,數據成熟度為54.5%,mPFS為9.2個月 [95% 可信區間(CI): 7.6~10.9 個月],6個月和12個月PFS率分別為65.6%(95% CI: 59.6~71.0)和37.0%(95% CI: 29.8~44.3)。中位TFST為13.4個月(95% CI: 11.4~17.7個月)。OPINION研究的中期數據進一步驗證奧拉帕利對于所有PSR患者的療效,由此更加可見奧拉帕利對BRCA野生型患者的確切療效,夯實了奧拉帕利為BRCA突變陰性PSR患者帶來的顯著臨床獲益。


病例中,患者的BRCA基因檢測結果陰性,奧拉帕利單藥二線維持治療早已超過23個月尚未出現復發征象,患者的PFS、OS明顯延長。我們有理由認為,作為BRCA-wt型患者可從奧拉帕利維持治療中明顯獲益。


倪觀太教授點評


倪觀太

倪觀太教授,皖南醫學院弋磯山醫院婦產科主任,主任醫師,博士生導師。安徽省第一、第二、第三屆“江淮名醫”、安徽省預防醫學會生殖健康專業委員會主任委員、中國老年醫學會婦科分會常委、中國醫師協會微無創醫學專業委員會委員、中華預防醫學會生殖健康分會委員、中國優生科學協會生殖道疾病診治分會委員、安徽省醫學會婦產科分會副主任委員、安徽省醫學會婦科腫瘤分會副主任委員、安徽省微創學會婦科微創分會副主任委員、安徽省婦幼保健協會盆底康復專業委員會副主任委員、蕪湖市醫學會婦產科分會副主任委員、《皖南醫學院學報》編委。


病例中患者已經從奧拉帕利維持治療中明顯獲益,雖然在奧拉帕利維持治療初期,出現了頭暈,但經減量處理,癥狀緩解,且未出現其他嚴重不良反應事件,患者耐受性良好。我們都知道,目前提倡卵巢癌的“慢病管理”模式,也就是說將來卵巢癌將趨于長期、全程管理。這一新模式的實現,維持治療無疑是最大的助力。因此,任何一種維持治療方法都要注重患者的生活質量,不能以犧牲患者的生活質量來換取治療效果。


Study19研究中,奧拉帕利組與安慰劑組的不良反應發生率相比:惡心68% vs.35%;疲勞49% vs. 38%;嘔吐32% vs. 14%;貧血17% vs. 5%,多數反應為1、2級。OPINION數據:AEs以1~2級為主;72例患者(25.8%)出現≥3級AEs,其中3級AEs為24.0%(67例);嚴重不良事件(SAEs)發生率為18.6%(52例),無AEs相關死亡事件。AEs導致的暫停治療、減量治療及停藥發生率分別為38.7%(108例)、15.1%(42例)和7.2%(20例)。OPINION與Study19的安全性數據一致,無新發不良反應,不良反應以1-2級為主,大部分患者可保持原劑量治療和持續接受治療至疾病進展。根據目前已報道的數據,尼拉帕尼≥3級不良反應發生率為74%(主要為血小板減少34%和貧血25%),遠高于瑞卡帕尼的56%(主要為貧血18.8%和肝臟損傷10.5%)和奧拉帕利的25.8%。瑞卡帕尼發生的肝臟毒性,在其他兩個PARP抑制劑中未見相關報道。綜合來看,奧拉帕利是3個PARP抑制劑中安全性最好的藥物。


另外,2019年第55屆美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)報道,中國人群使用奧拉帕利不良反應數據與既往報道一致。大多數不良反應主要發生在服藥前2~3個月,處理后多可緩解,且隨著用藥時間的延長,不良反應發生逐漸減少。本病例中患者的不良反應轉歸也同樣印證了奧拉帕利的安全性,為患者堅持長期用藥提供保障。

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