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史庭燕 教授

醫學博士,副主任醫師

現任復旦大學附屬中山醫院婦產科 副主任

主持和參與多項國際、國內多中心臨床研究

2019年入選國際婦科腫瘤協作組GCIG全球青年臨床研究者培養計劃、復旦大學 “卓越2025”人才培育計劃

兼任上海市醫師協會婦科腫瘤學醫師分會委員

中國醫促會婦產科分會婦科腫瘤多學科專科學組委員

首屆中國研究型醫院學會婦科腫瘤專業委員會青年委員


病例資料


基本情況


? 患者:楊**,女,53歲,浙江省湖州市人。

? 共接受手術1次;共接受靜脈化療12次;治療前CA125 2036U/ml;第一次復發CA125 139.9U/ml;目前CA125 11.7U/ml。簡要診療過程如下圖:

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詳細病史

初始治療


? 2016-06

因“乏?腹脹伴消瘦”查CA125 2036U/ml, PET/CT(2016-07-06):雙附件區MT累及?宮伴肝臟包膜、腹盆腔?泛種植轉移;腹盆腔積液;左側胸腔少量積液


? 2016-07-06

腹?穿刺涂片(腹?脫落細胞塊):低分化癌,?別級漿液性癌可能


? 2016-07-08

起因擬診盆腔惡性腫瘤于腫瘤內科行新輔助化療2次,方案為TC+BEV,具體情況:安維汀400mg(7.5mg/kg)d1+紫杉醇240mg(175 mg/m2)d1+卡鉑500mg(AUC=5)d1,第二次化療因紫杉醇過敏改用?樸素,化療期間3級貧?,2級中性粒、?小板下降


? 2016-09-18

于我院婦科行中間型卵巢腫瘤細胞減滅術(全子宮雙附件+大網膜切除+右側結腸肝曲病灶切除+盆底腫塊病灶切除)。具體情況如下:


術后殘留:上腹部肝冠狀韌帶處條索狀粘連(≤0.5cm);中腹部、盆腔??眼殘留。手術達R1。


術后病理:?級別漿液性癌,腫瘤組織侵及左卵巢及左側輸卵管,并累及直腸腹膜反折;??膜、肝曲腹膜見癌累及;肝圓韌帶、直腸前壁未見癌累及。


? 術后診斷:卵巢高級別漿液性癌IIIc期新輔助化療后


? 2016-10-13

行TC靜脈化療4次,末次化療:2016-12-29,化療?案:?樸素240mg+卡鉑500mg,化療期間出現3級中性粒細胞減少,手術治療前CA125 2036u/ml,術后化療后最低至9.2u/ml(2017-05-17),療效評估CR。


復發治療


? 2018-02-27

腫瘤復發(PFI 14mos):患者隨訪CA125呈進行性升高,2017-10-10 CA125 13.3u/ml,2017-12-19 CA125 29.7u/ml,2018-02-27 CA125 139.9u/ml


? 2018-03-05

PET/CT提示 影像學進展:肝臟膈面、肝腎間隙和盆腔多發種植轉移,回盲部旁腹膜種植轉移不除外;盆腔少量積液。


? 復發卵巢癌iMODEL評分6.5分:FIGO IIIC(0.8 分),PFI 14mos(2.4分),非R0(1.5分),ECGO(0分),CA125 139.9u/ml(1.8分),?腹?(0分)


? 2018-03-07

經知情同意后?組SGOG SOC-1臨床研究,隨機至靜脈化療組。


? 2018-03-08

開始靜脈化療6次,?案:?樸素260mg d1+卡鉑520mg d1,末次化療時間:2018-07-05。


? 2018-08-24

胸腹盆腔增強CT:頸部?管旁多發小淋巴結,隨訪。兩肺未見轉移征象。較2018-03-05片PET/CT片盆腔種植轉移灶未見;左側髂?管旁小淋巴結,盆腔極少量積液,隨訪。較2018-03-05PET/CT片相比肝臟膈面、肝腎間隙多發種植轉移未見明確顯示,后腹膜小淋巴結。影像學評估為CR。


維持治療


? 2018-08

經知情同意入組L-MOCA臨床研究,開始?服奧拉帕利300mg bid?今26個月,維持治療期間每三個月隨訪CT,?影像學進展,CA125維持正常范圍內,末次隨訪為2020.10.21,用藥期間有貧?1-2級和中性粒細胞減少1-2級,肝損CTCAE2級,?減量。


? 2020-01

胚系BRCA基因突變檢測:gBRCA1/2野生型

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病例小結


患者為53歲女性,無基礎疾病,為高級別漿液性卵巢癌IIIc期,初始治療為新輔助化療(TC方案化療×2次)+中間型腫瘤細胞減滅術(手術未達R0)+術后化療(TC方案化療×4次),達臨床CR后進入隨訪觀察階段。術后化療期間有3級中性粒細胞減少情況發生。化療結束14個月后,CA125升高、PET/CT提示患者卵巢癌復發,腹盆腔多發轉移,iMODEL評分6.5,經篩選和知情同意,入組SGOG復發卵巢癌SOC-1臨床研究,接受靜脈化療治療。含鉑化療6次后,達臨床CR。2018年8月開始維持治療(奧拉帕利300mg bid),至今26個月,停化療27.5個月。規律隨訪,無影像學進展,CA125維持正常范圍內,用藥期間有貧?1-2級和中性粒細胞減少1-2級,肝損CTCAE2級,?藥物減量。期間查BRCA 基因提示gBRCA野生型。本病例提示:①患者為卵巢癌IIIc期,初始手術未達R0,復發為鉑敏感,PET/CT提示腹盆腔多發轉移,iMODEL評分6.5,提示患者復發腫瘤病灶較為廣泛。雖然通過足療程的二線含鉑化療達到臨床CR,但總體評估患者基線差,腫瘤再次復發或轉移風險高。且患者基因檢測提示為gBRCAwt型,根據以往的經驗,gBRCAwt復發卵巢癌臨床治療難度系數較大。且對于卵巢癌而言,一次復發通常意味著反復復發的噩夢即將開始,而本患者初始治療后PFI為14個月,二線治療后,通過奧拉帕利維持治療患者的停化療間期已經達到27.5個月,通過奧拉帕利維持治療有效控制了病情,使維持治療后的無鉑間期明顯延長,遠遠超越初始治療后的PFI近兩倍之多,進而達到延長患者PFS、OS,改善患者生存的目的。②奧拉帕利維持治療期間有貧?1-2級和中性粒細胞減少1-2級、肝損CTCAE2級發生,這可能與患者的自身身體素質較低有關,患者在初始治療TC方案化療期間也曾出現過3級中性粒細胞減少,而維持治療期間不良反應總體較輕,在沒有藥物減量的情況下,患者服用兩年多之久,不良反應無進展,仍在繼續維持治療中,沒有發生因為嚴重的藥物不良反應而終止或中斷治療的情況發生,也反映了奧拉帕利的安全性良好,耐受好,服藥依從性高。


這一真實案例也與Study19研究和OPINION研究的結果一樣,均說明PARP抑制劑可用于鉑敏感復發卵巢癌維持治療,無論患者基因突變情況。OPINION研究是一項單臂、IIIb期研究,探索了奧拉帕利單藥維持治療在接受≥2線以上含鉑化療的gBRCA突變陰性PSR患者中的療效。2020年最新公布的中期結果顯示,non-gBRCAm患者mPFS達9.2個月,HRD陽性(含sBRCAm)的中位PFS為10.9個月,HRD陽性(BRCA突變陰性)的中位PFS為9.7個月,即使HRD陰性患者的中位PFS也達到7.3個月,中位TFST 13.4個月,進一步印證奧拉帕利在PSR患者中的臨床獲益不限于BRCA和HRD狀態。至于安全性方面,良好的用藥安全性是保證患者服藥依從性、保證用藥效果的重要前提,根據Study19、SOLO2、OPINION等研究,奧拉帕利常見的不良反應多為1~2級不良事件,包括惡心、疲乏或虛弱、嘔吐、腹痛和腹瀉等,因不良反應導致停藥、減量事件發生率低,貧血、中性粒細胞減少、血小板減少等血液學毒性事件的發生率相比其他PARP抑制劑的發生率低,幾乎無嚴重肝損害、高血壓等事件發生。


專家點評


程靜新教授點評

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程靜新 教授

程靜新,中華醫學會腫瘤學分會婦科腫瘤專委會委員;中國抗癌協會婦科腫瘤分會委員;中國醫促會婦產科分會常務;中國老年學會婦科分會常委;全國宮頸癌防治協作組成員;上海市抗癌協會理事;上海醫學會婦產科分會委員;上海市醫師學會婦產科分會委員;上海醫學會婦科腫瘤分會委員;浦東新區醫學會婦科專委會副主任委員;實用婦產科雜志常委編委;實用癌癥雜志編委;中國內鏡雜志編委。

上海市東方醫院婦科主任,婦產科教研室主任,婦產科住院醫師規范化培訓基地主任。從事婦科腫瘤專業30年,致力于婦瘤微創及保留生育及生理功能治療的研究,擅長婦科良、惡性疾病及疑難復雜疾病的診治。


首先,患者為晚期卵巢癌,初始治療時,腫瘤內科評估,腫瘤廣泛種植轉移,選擇新輔助化療(NACT),后轉入婦科治療,行中間型腫瘤細胞減滅術,手術達到滿意腫瘤細胞減滅,術后足療程化療達CR后,隨訪觀察14個月后,卵巢癌復發。2016年婦科腫瘤學會和美國臨床腫瘤學會發表的臨床實踐指南中指出,對于所有被懷疑為晚期卵巢癌的婦女來說,具有較高圍手術期風險或估計術后殘留癌灶小于1 cm可能性較低的婦女應接受NACT;如果圍手術期風險較低,且術后殘留癌灶小于1 cm(理想的情況是沒有可見的疾病)可能性較高,則首選PDS。NCCN指南也建議對評估達到滿意減瘤術可能性較低或不適合手術的患者,應進行NACT。本患者初治時 PET/CT(2016-07-06)顯示雙附件區MT累及?宮伴肝臟包膜、腹盆腔?泛種植轉移,直接行PDS很難切凈癌灶,故初始手術治療選擇NACT+IDS,術后給予足量、足療程TC方案化療,并達到CR。有研究者分析發現,卵巢癌第一次手術切的越干凈,生存時間越長。滿意的腫瘤細胞減滅率每上升10%,卵巢癌患者的中位生存期延長5.5%,切掉100%腫瘤的時候,中位生存時間可以達到40個月以上;如果只切掉10%,那么中位生存時間僅有25個月。所謂滿意的腫瘤細胞減滅術是指殘留病灶最大直徑<1cm。因此,對于晚期卵巢癌患者,還是強調初始腫瘤細胞減滅手術達到滿意減瘤。

 

其次,本患者入組的中國SGOG的SOC-1試驗,是由復旦大學附屬中山醫院臧榮余教授團隊發起的。中國大陸四個中心參與(還包括復旦大學附屬腫瘤醫院、浙江省腫瘤醫院、中山大學腫瘤防治中心),采用iMODEL評分聯合PET-CT評估方法,篩選患者進行隨機化,評估復發卵巢癌患者接受二次細胞減滅術效果如何。從2012年-2019年共招募了357例符合標準的復發性卵巢癌患者,隨機分為二線化療組和手術+后續二線化療組,并列主要終點為無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),次要終點包括累積無治療生存期(TFSa)、手術安全性等。兩組分別97%和96%患者接受了包含鉑類藥物的二線化療,且分別有1.1%和10.1%的患者行貝伐珠單抗和PARP抑制劑維持治療。中位隨訪時間為36.0個月。手術組和非手術組的mPFS分別為17.4和11.9 個月,手術達到R0切除的mPFS較非手術組提高7.3個月;但如果手術切除不干凈,患者的總生存期可能比單純化療效果還要差。本例患者卵巢癌復發后經評估入組SOC-1研究,隨機至非手術組,通過單純靜脈化療+奧拉帕利維持治療使PFI達到近28個月,甚至可能更久,遠遠超過了患者一線治療后的PFI1(14個月)。由此可見,奧拉帕利維持治療可明顯改善鉑敏感復發卵巢癌患者的無鉑治療間期。

 

第三,患者為鉑敏感復發,BRCAwt型,復發治療時,因影像學檢查顯示肝臟膈面、肝腎間隙和盆腔多發種植轉移,不支持二次手術,足量、足療程化療達CR后,于2018年8月開始?服奧拉帕利300mg bid ?今已經27.5個月,不僅明顯延長PFI,遠遠超過初始治療后的PFI1(14個月)時間,且維持治療期間每三個月隨訪CT,?影像學進展,CA125維持低水平,用事實證明奧拉帕利維持治療用于BRCAwt型鉑敏感復發卵巢癌正如ASCO2020公布的一項單臂、Ⅲb期研究OPINION中期分析結果一樣,可使患者明顯獲益,顯著推遲卵巢癌復發,改善患者生存。

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OPINION研究入組患者以2線復發和含鉑化療PR為主,超過80%的患者為無BRCA突變(gBRCA和sBRCA均為突變陰性),結果顯示,對于non-gBRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者,奧拉帕利治療后中位PFS為9.2個月,中位TFST為13.4個月,且在HRD陽性含或不含sBRCA突變及sBRCA突變、HRD陰性各亞組中療效相似,因此,奧拉帕利維持治療可顯著延長non-gBRCAm患者的PFS和TFST,無論HRD/BRCA突變狀態如何。所以,對于non-gBRCA鉑敏感復發卵巢癌患者,奧拉帕利維持治療是一種有效的治療方式。

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陳小祥教授點評


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陳小祥 教授

江蘇省腫瘤醫院婦瘤科,主任醫師

南京大學博士,東南大學博士后,南京醫科大學副教授碩士研究生導師,江蘇省腫瘤防治研究所博士后工作站合作導師

中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會全國青年委員

《Gynecologic Oncology Research and Practice》雜志及《醫學研究生學報》等雜志編輯

MD Anderson腫瘤中心及臺灣陽明大學榮民總醫院訪問副教授

副主編婦科腫瘤學專著《婦科腫瘤診療新進展》1部,第一或通訊作者在國際主流期刊發表卵巢惡性腫瘤相關SCI論文20余篇。

曾獲江蘇省科技進步獎1項,南京市科技進步獎1項,專利1項,現主持國家自然科學基金1項,江蘇省自然科學基金等省、市項目3項及江蘇省六大高峰人才項目1項。


第一,患者經新輔助化療(TC方案化療×2次)+中間型腫瘤細胞減滅術(手術未達R0)+術后化療(TC方案化療×4次),達臨床CR,時隔14個月后患者卵巢癌復發,復發間隔超過半年,顯示患者為鉑敏感復發。針對鉑敏感復發是否行二次手術,一直以來都存有爭議。對于鉑敏感復發卵巢癌,其實國際上幾大指南包括NCCN指南, ESMO指南,日本婦瘤指南(JSGO)以及韓國婦科腫瘤學會指南(KSGO)均提示,復發卵巢癌的手術指征為:1.鉑敏感復發;2.手術目標R0(病灶可完全切除),但是不同指南均指出:二次手術的意義尚待明確。


最近的德國AGO的Desktop III是第一項在卵巢癌中證明了有意義的生存獲益的外科手術研究。DESKTOP III入組標準嚴,要符合首次復發且無鉑間期超過6個月、AGO score(陽性)才能入組,研究結果表明,對于首次復發且無鉑間期超過6個月的患者,可以通過AGO score(陽性)選擇患者進行二次細胞減滅術,但獲益僅見于達到完全切除的患者。因此,患者選擇很重要,對手術操作者的要求同樣重要,二者是獲得完全切除的前提。


2011年,復旦大學臧榮余團隊牽頭的一項國際多中心回顧性臨床研究(iMODEL)顯示,二次手術中達到完全切除(無肉眼殘留病灶)的卵巢癌患者生存獲益最大,中位生存期達到57.7月。據此,研究者進一步提出iMODEL SCR評分系統,即評分≤4.7分的病例達到完全切除的機會較高(53.4%),適宜手術;評分>4.7的病例達到完全切除的機會較小(20.1%),不宜手術。


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總體而言,當卵巢癌復發時,尤其是鉑敏感復發患者,化療仍適合大多數的患者,但是而對于特定的患者,比如AGO評分陽性,iMODEL SCR風險評分篩選后的病人,更容易實現徹底切除,二次手術能帶來更多獲益。


第二,患者為鉑敏感復發,BRCAwt型,復發治療時,因影像學檢查顯示肝臟膈面、肝腎間隙和盆腔多發種植轉移,不支持二次手術,足量、足療程化療達CR后,于2018年8月開始?服奧拉帕利300mg bid?今已經26個月,不僅明顯延長PFI,遠遠超過初始治療后的PFI(14個月)時間,且維持治療期間每三個月隨訪CT,?影像學進展,CA125維持正常范圍內,用事實證明奧拉帕利維持治療用于BRCAwt型鉑敏感復發卵巢癌正如ASCO 2020公布的一項單臂、Ⅲb期研究OPINION中期分析結果一樣,可使患者明顯獲益,顯著推遲卵巢癌復發,改善患者生存。


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OPINION研究入組患者以2線復發和含鉑化療PR為主,超過80%的患者為BRCA突變陰性(gBRCA和sBRCA均為突變陰性),結果顯示,對于non-gBRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者,奧拉帕利治療后中位PFS為9.2個月,中位TFST為13.4個月,且在HRD陽性含或不含sBRCA突變及sBRCA突變、HRD陰性各亞組中療效相似,因此,奧拉帕利維持治療可顯著延長non-gBRCAm患者的PFS和TFST,無論HRD/BRCA突變狀態如何。所以,對于non-gBRCA鉑敏感復發卵巢癌患者,奧拉帕利維持治療是一種有效的治療方式。


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第三,患者在奧拉帕利維持治療(300mg bid)期間出現貧?1-2級和中性粒細胞減少1-2級,肝損CTCAE2級,但并未藥物減量,至今已經服用兩年多的時間,患者也未出現毒性反應加重情況,說明奧拉帕利臨床用藥安全性高,服藥依從性好,保證了維持治療的效果。血液學毒性事件是PARP抑制劑在臨床應用中常見的毒性事件之一,最新的OPINION研究顯示奧拉帕利最常見的3/4級血液學毒性包括貧血(12.9%)、中性粒細胞減少(1.1%)、血小板減少(1.8%),無AEs相關死亡事件。大部分患者可保持原劑量治療和持續接受治療至疾病進展,AEs導致的暫停治療、減量治療及停藥發生率分別為38.7%、15.1%和7.2%。在今年的ESMO會議上,一篇關于PARP抑制劑在PSR OC患者中毒性比較的大型癌癥中心臨床研究報告中,共納入119例鉑敏感復發卵巢/輸卵管或原發性腹膜癌,包括72例BRCA野生型(wtBRCA)、46例胚系突變BRCA(gBRCA)和1例BRCA狀態未知的患者。目前結果顯示中斷治療、減少劑量和早期停藥方面奧拉帕利表現更好。三種藥物的≥3級血細胞減少發生率相似。肝功紊亂、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉多見于Rucaparib。高血壓、失眠、粘膜炎和呼吸困難更常見于Niraparib。因此,與其他PARP抑制劑相比,奧拉帕利是毒性最小的PARP抑制劑。

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總之,卵巢癌是發達國家婦女癌癥死亡的第四大最常見原因,每年在全球范圍內奪走超過15萬人的生命。由于目前暫無有效的卵巢癌篩查方式,且其早期臨床癥狀不明顯,據國際婦產科聯盟(FIGO)的統計,約三分之二的患者發現卵巢癌時已達中晚期。近年來PARP抑制劑的出現,在延緩無鉑間期、推遲卵巢癌復發、延長患者生存方面顯示出驚人的效果,尤其是本病例中的奧拉帕利,它不僅是最好獲批的PARP抑制劑,且數據完善,尤其在鉑敏感復發卵巢癌維持治療中,即便是BRCA-wt型,也能使患者生存明顯獲益,且不良反應輕,安全性高,服藥依從性好!