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沈文彬 博士
復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科主治醫生


病例資料


基本情況


?張**,女,53歲

?復發性卵巢癌二次腫瘤細胞減滅術后7次化療后

?查體:ECOG1,腹部陳舊性疤痕,腹部軟,陰道殘端愈合可,盆腔未及明顯腫塊,全身淺表未及明顯腫大淋巴結。


詳細病史


初始治療病史(PFS:16個月)


2013.03 

因“右乳癌術后11年,腹脹、納差2月”收入院,于宮體上方可及直徑約6cm大小包塊,外形不規則,與宮體無法分離


2013.03.06

手術治療(外院),術中探查見:進腹探查:淡黃色腹水3100 ml,肝、膽、胰、胃、腸管及大網膜等無明顯異常,緊貼脾臟下緣有一腫塊,大小約6cm*4cm*4cm,子宮萎縮,雙側卵巢腫瘤約6cm*5cm*4cm,結節狀,囊實性,未見明顯正常卵巢組織,與周圍組織粘連致密。遂行全麻下行卵巢癌根治術(全子宮雙附件切除+大網膜切除+闌尾切除+瘤體減滅術),手術未達R0,腸系膜殘留<0.5cm

術后病理提示漿液性乳頭狀癌,FIGO分期IIIC期


2013.08

術后卡鉑500mg+紫杉醇210mg化療8次,末次化療時間2013.08.29


2013.12

行VP16+環磷酰胺鞏固化療3次,末次化療時間2013.12.29


復發治療病史(PFS:60個月且無復發)


2015.04.24

PET提示(圖1)

1.卵巢癌術后化療后,肝、脾包膜多發M。

2.右乳癌術后,頸胸部未見異常FDG代謝增高灶。

3.左側咽隱窩慢性炎癥;左下肺陳舊性病變;肝膈頂小囊腫可能;痔瘡可能


2015.05.15

行復發卵巢惡性腫瘤細胞減積術(復雜腸粘連松解術+脾切除術+瘤體減滅+膈肌修補+肝修補術),術中見淡黃色腹水約200ml。子宮雙附件缺如,盆腔腹膜見多處直徑0.3-2cm結節。手術達R0


2015.10

術后予以白蛋白紫杉醇300mg d1+順鉑40mg d1 d2方案化療一次,副作用大

改:紫杉醇脂質體210mg+卡鉑500mg三次,副作用無法忍受

改:吉西他濱1.2g d1 d8,+順鉑40mg d1-d3 三次,末次化療時間2015.10.10,治療后CA125水平如圖2


2015.11.10

進入SOLO2臨床試驗,基因檢測提示BRCA2基因突變

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圖1


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圖2


維持治療過程


?2015.11.10開始使用奧拉帕利維持治療至今,CA125檢測數次基本均小于15U/ml(圖3).

 

?不良反應:2015.12月患者開始I度惡心(間隔數日輕微惡心、嘔吐),無藥物治療;2015.12開始乏力I度,I度貧血,無其他不良反應,可耐受,無需減量。

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圖3


病例小結


患者乳腺癌術后11年后原發卵巢癌,一線行卵巢癌根治術,手術未達R0,術后TC方案化療8次加VP16+環磷酰胺鞏固化療3次。無進展生存期16個月后復發,為鉑敏感復發。復發后行二次手術——復發卵巢惡性腫瘤細胞減積術,手術達R0,基因檢測結果BRCA2突變,術后化療后1月給予奧拉帕利維持,目前無進展生存期已達60個月,還在疾病無進展隨訪中。本例患者奧拉帕利維持治療初期出現輕度不良反應且可耐受 ,無減量服藥。

 

1.關于二次腫瘤細胞減滅術。


二次減瘤術指的是首次治療患者在達到臨床完全緩解后又復發,而再次施行手術治療。按照程度不同又可以將其分為無肉眼殘留(R0:無肉眼可見的殘余灶)、滿意的減瘤(R1:殘余灶<1cm)、非滿意的減瘤(R2:殘余灶≥1cm)。SCS是NCCN指南中推薦的針對PSR卵巢癌的可選治療方案。目前臨床尚未對二次手術在改善患者預后的影響有定論,但確有部分患者在二次手術后生存期延長。需要指出的是,不同于初次細胞減滅術只要達到無肉眼殘留或滿意的減瘤就可以獲得較為顯著的生存獲益,二次減瘤術則只有達到無肉眼殘留才能擁有較為顯著的生存獲益。因此,在二次減瘤手術中應將無肉眼殘留作為最終目標。有研究表明,每提高10%的完全切除率,患者中位生存時間延長3個月。

 

前期的GOG213等研究未能在PSR卵巢癌患者中證實SCS+后續化療能帶來長期生存獲益,但亞組分析發現通過對患者進行篩選,比如達到R0切除者則可能有所獲益,因此也發展出了AGO評分用于篩選適合SCS的患者。今年ASCO發布的DESKTOP-Ⅲ試驗采用了與GOG213試驗相似的設計,其篩選患者的標準依據“AGO評分法”,主要終點為OS。其結果從很大程度上回答了長期爭議的SCS的獲益問題,顯示出SCS在部分合適人群中顯著延長OS的獲益。

 

除了AGO評分外,中國SGOG的SOC-1研究中采用的iMODEL SCR評分也是比較好的篩選SCS合適患者的方法。

 

SOC-1研究是于2011年正式開展的前瞻性國內多中心RCT,旨在比較PSR卵巢癌患者接受SCS后續化療對比單獨化療的療效差異。SOC-1研究采用的是手術切除率預估模型“iMODELSCR風險評分系統”來選擇隨機分組的患者。iMODEL SCR評分≤4.7分的病例達到完全切除的機會較高(53.4%),適宜手術;評分>4.7的病例達到完全切除的機會較小(20.1%),不宜手術。


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研究從2012年——2019年共招募了357例符合標準的復發性卵巢癌患者,隨機分為二線化療組和手術+后續二線化療組,主要終點為無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),次要終點為無治療生存期(TFSa)。兩組分別97%和96%患者接受了包含鉑類藥物的二線化療,且分別有1.1%和10.1%的患者行貝伐珠單抗和PARP抑制劑維持治療。總體患者中完整切除率為76.7%,在iMODEL>4.7的患者完整切除率為61.1%。兩組的60天死亡率均為0。手術組和非手術組的中位無進展生存期分別為17.4個月和11.9個月(HR0.58,95%CI 0.45-0.74,P<0.001)。

 

從上述數據中我們看到,通過優化選擇患者以及優化手術團隊,二次腫瘤細胞減滅術可顯著延長無進展生存期,另外對TFSa的中期分析表明,二次腫瘤細胞減滅術可能有利于復發性卵巢癌患者長期生存。

 

2.關于奧拉帕利維持治療

 

(1)治療前基因檢測

 

奧拉帕利是全球及國內上市的首個PARP抑制劑,也是首個阻斷同源重組修復缺陷(HRD)細胞/腫瘤DNA損傷應答(DDR)的靶向治療藥物。PARP抑制劑通過捕獲與DNA單鏈斷裂處相結合的PARP從而阻斷其 DDR機制,導致復制叉停滯、崩潰并產生DNA雙鏈斷裂(DSBs),使癌細胞死亡。PARP藥物的這類作用機制被稱為“合成致死理論”,在一系列HRD陽性的實體瘤中獲得了持續的陽性結果。

 

奧拉帕利在卵巢癌共獲批四大適應癥,維持和挽救兩種用法:


①單藥用于BRCA1/2胚系和體系突變,一線含鉑化療后達到CR/PR晚期卵巢癌患者的維持治療。基于的是SOLO1的臨床研究結果。

②聯合貝伐單抗用于HRD陽性的,一線含鉑化療后達到CR/PR晚期卵巢癌患者的維持治療。基于的是PAOLA1的臨床研究結果。

③單藥用于既往鉑類化療敏感的晚期卵巢癌,復發后采用含鉑化療達到CR/PR后的維持治療。基于的是study-19和SOLO2的臨床研究結果。

④單藥用于既往接受三線或三線以上化療進展的胚系BRCA1/2突變的晚期卵巢癌患者的挽救治療。有效率為34%。

 

目前,在中國奧拉帕利在卵巢癌僅獲批①、③適應癥。

 

國內外指南推薦卵巢癌患者在初次病理確診時即進行BRCA基因檢測。BRCA基因包括BRCA1和BACA2。研究表明,BRCA1/2突變的腫瘤細胞對于誘導DNA雙鏈斷裂的鉑類等化療藥物極為敏感。并且,卵巢惡性腫瘤如果具有體細胞或遺傳性 BRCA1/2突變,則其從PARP抑制劑治療中獲益的機會更高。HRD包括BRCA1/2基因突變,和/或基因組不穩定性。除了BRCA基因外,還有數十種基因參與了HRD途徑,包括BARD1、BRIP1、RAD51C、RAD51D和PALB2等。對這數十種基因進行檢測后,檢測人員會根據這些結果對患者的HRD進行綜合評分,分值≥42分或BRCA突變者都會被定義為HRD陽性。據中國卵巢上皮性癌維持治療專家共識(2020)所述,HRD陽性的卵巢癌患者相比于HRD陰性的患者,可更加獲益于PARP抑制劑單藥和雙藥聯合維持治療。因此,HRD陽性的卵巢癌患者可以選擇PARP抑制劑來維持治療。未來需要更有效的基因檢測技術,明確獲益人群,使卵巢癌維持治療更為精準。

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(2)SOLO2研究

 

近年來隨著新興靶向治療藥物的出現及相關臨床研究結果的公布,已有臨床研究證明,抗血管生成藥物、PARP抑制劑等用于卵巢癌患者的維持治療,可達到延長無鉑間期或無化療間期,改善患者治療效果的目的。國內外的多個指南與共識均推薦卵巢癌維持治療,并被廣泛認可,逐漸改變了以往中晚期卵巢癌化療緩解后觀察隨訪,確診復發后再治療的模式,也改變了卵巢癌的治療策。那么,維持治療能否改善卵巢癌患者的5年生存率,帶來真實的長期獲益?

 

本例中患者初始治療結束后的PFS為16個月,二線治療結束后一個月后患者加入SOLO2研究,開始口服奧拉帕利至今,PFS已達5年,即60個月,患者疾病無進展,可見對于鉑敏感復發卵巢癌,BRCAm者,奧拉帕利維持治療可使患者生存顯著改善。在奧拉帕利維持治療初期,患者出現輕度不良反應,后逐漸耐受,無減量,無停藥,服藥5年,無其他嚴重不良反應出現,可見奧拉帕利的安全性、耐受性、服藥依從性均良好。這一結果與今年ASCO會議上公布的SOLO2研究最新結果相同。

 

SOLO2研究是評估奧拉帕利單藥維持治療BRCAm的PSR卵巢癌患者的Ⅲ期研究。納入BRCAm、既往接受過≥2線治療且對最近一次含鉑化療響應的PSR(復發距上一次含鉑化療結束時間≥6個月)卵巢癌患者,按2:1隨機接受奧拉帕利片劑(300mg ,bid)或安慰劑維持治療,直至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應。并根據對前線化療的響應[完全緩解(CR)或部分緩解(PR)]及無鉑間期長度(6~12個月或>12個月)進行分層。主要研究終點為研究者評估的PFS,次要研究終點為OS、第2次無進展生存(PFS2)、至下次治療的時間(TFST)等。OS數據分析包含將安慰劑組交叉使用PARPi的患者刪除后的校正分析,將患者隨機入組時錯誤分層進行校正后的post hoc OS敏感性分析,以及采用Myriad基因檢測驗證后的胚系BRCA突變(gBRCAm)人群的OS分析。


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最終數據截至2020年2月3日,數據成熟度達60%,兩組中位隨訪時間均為65個月,關鍵基線資料相似。未校正安慰劑組交叉使用PARP抑制劑患者的情況下,相較于安慰劑組,奧拉帕利組OS延長了12.9個月(51.7個月對38.8個月),降低死亡風險26%,5年生存率提高近10%(42%對33%)。


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安慰劑組38.4%的患者在后續治療中交叉使用了PARP抑制劑,使安慰劑組

OS有所延長。校正分析后,相較于安慰劑組,奧拉帕利組OS延長達到16.3個月(51.7個月對35.4個月),降低死亡風險44%。


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相較于安慰劑組,奧拉帕利顯著延長患者TFST(27.4個月對7.2個月),隨訪5年時,奧拉帕利組仍有28%的患者保持生存且未接受后續治療,而安慰劑組僅為13%。


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在超過5年的隨訪后,仍有22%的患者在繼續接受奧拉帕利治療,且未復發,也沒有出現不可耐受的毒性反應,再次印證奧拉帕利的長期治療獲益和安全性;而安慰劑組僅有9%仍在接受安慰劑治療。


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SOLO2長期隨訪顯示奧拉帕利良好的長期安全性。2016年PFS分析至2020年OS分析顯示,隨著治療時間延長,治療相關不良反應發生率、劑量調整和終止治療比例基本一致。隨訪時間長達65個月,不良反應發生率與既往研究類似,常見不良反應以1-2級為主,未出現新的不良反應事件。


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總之,SOLO2研究是首個報道攜帶BRCAm的PSROC患者PARP抑制劑維持治療OS數據的III期臨床研究。對比安慰劑,奧拉帕利維持治療延長患者中位OS12.9個月,校正交叉用藥數據后,奧拉帕利延長患者中位OS16.3個月,降低患者死亡風險44%。42%的奧拉帕利組患者在隨訪5年時仍保持生存,5年生存率提高近10%(相比安慰劑組),22%的患者≥5年時仍接受維持治療未復發,奧拉帕利組患者TFST顯著延長(相比安慰劑組)。長期隨訪結果中,奧拉帕利組劑量調整比例、終止治療比例和AE發生率未顯著升高。本患者初始治療達CR后,16個月出現復發,在滿意的二次腫瘤細胞減滅術(達R0)聯合足量、足療程含鉑二線化療達臨床CR的基礎上,開始奧拉帕利維持治療,至今已經5年,遠超過一線治療后的PFS,且未發生疾病進展和不可耐受的毒性反應,可被認為達到了臨床治愈,且患者僅在初期出現輕度不良反應,隨用藥時間的延長,不良反應消失,未減量,未停藥,足見PSROC滿意的二次腫瘤細胞減滅術+化療+維持治療是一有效的治療方案,可為患者帶來良好的臨床獲益。


專家點評
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楊慧娟 教授

復旦大學附屬腫瘤醫院婦科副主任;博士,教授,主任醫師,博士生導師;中國臨床腫瘤學會婦科腫瘤專家委員會委員;中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會委員;中國醫促會婦產科專業委員會青年委員;上海市抗癌協會婦科腫瘤專業委員會委員;上海醫學會婦科腫瘤專業委員會青年委員;上海醫學會婦產科學專業婦科內鏡學組委員;上海市抗癌協會癌癥預防和篩查專業委員會委員


回看本例患者,在2013.03.06行卵巢癌根治術(未達R0),術后卡鉑500mg+紫杉醇210mg方案化療8次,末次化療時間為2013.08.29,2013.12行VP16+環磷酰胺方案的鞏固化療3次,末次化療時間為2013.12.29,治療達CR,直至復發(2015.04.24),患者初始治療后的PFI為20個月,PFS為16個月。2015.04.24 PET/CT檢查顯示卵巢癌肝脾包膜多發復發灶,CA125升高到 139U/mL,確診患者卵巢癌復發。2015.05.15行二次手術--復發卵巢惡性腫瘤細胞減積術(R0),術后給予含鉑化療7次,2015.10.10化療結束,達臨床CR。二線化療期間因不能耐受的化療副作用,兩次更改化療方案。2015.11.10進入SOLO2臨床試驗,給予奧拉帕利維持,其基因檢測提示BRCA2基因突變。從患者開始使用奧拉帕利維持治療至今,CA125檢測數次基本均小于15U/ml,PFS已達60個月,遠超初始治療后的PFS時間,還在無疾病進展隨訪中。

 

首先,患者為BRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌,影像顯示為多灶復發,復發時CA125為139U/mL,腫瘤負荷較重,充分評估后選擇復發卵巢惡性腫瘤細胞減積術(R0)聯合化療治療。NCCN一直將二次腫瘤細胞減滅術列為PSR OC的治療選項,具體而言,就是前次化療完全緩解后無治療間隔為6個月或以上、沒有腹水而且病灶孤立的患者,可以考慮。可見手術和化療依然是鉑敏感復發性卵巢癌治療的基石。

 

在中國的一些主要的癌癥中心,復發卵巢癌二次腫瘤細胞減滅術(SCR)已成為標準治療。


2011年開展的SOC1/ SGOG-OV2研究為Ⅲ期隨機對照臨床試驗,入組無鉑間期超過6個月的首次復發卵巢癌患者,經 iMODOL 評分結合 PET-CT 檢查預估可達到 R0切除。患者隨機分配到二次細胞減滅(SCR)序貫化療(手術組)或僅二線化療組(化療組)。設定雙主要終點,為無進展生存(PFS)和總生存(OS)。次要終點為累積的無治療生存時間(TFSa),定義為總生存時間減去隨機分組后累積手術和化療的時間。今年的 ASCO 大會上報告的是 PFS 的最終分析結果。其結果:從2012年至2019年隨機入選患者357例患者,175例化療組患者中,6.3%的患者在隨機分配治療期間接受了手術,化療組患者二次復發后接受手術治療占比為36.9%。ITT 人群中,分別有97%和96%的患者接受了含鉑二線化療。手術完全切除(R0)率為76.7%,iMODEL>4.7的患者的 R0 切除率為61.1%。手術組和化療組的60天死亡率均為0。術后30天≥3級的并發癥發生率為5.2%。中位隨訪36.0個月,中位PFS在手術組和化療組分別為17.4個月和11.9個月(HR=0.59,P<0.001)。以手術組更優。中位至開始首次后續治療的時間(TFST)亦以手術組更優(18.1個月對比13.6個月,HR=0.59)。OS和TFSa數據尚不成熟。中位TFSa在R0切除亞組和化療組分別為未達到和39.5個月(HR=0.59)。手術組的TFSa較化療組顯示出更好的長期生存結果。因此,對于經選擇的患者,SCR能夠顯著延長PFS,且獲益幅度較大。而TFSa的中期分析結果也提示 SCR可能有助于長期生存。

 

其次,患者基因檢測為BRCA2基因突變,是PARP抑制劑維持治療的顯著獲益人群,復發治療緩解后通過奧拉帕利維持治療無疾病進展生存時間長達60個月,SOLO2研究中兩個治療組的中位隨訪時間均為65個月,相較于安慰劑,奧拉帕利維持治療前所未有地、極具臨床意義地延長了患者OS 12.9個月,死亡風險降低26%(51.7個月vs38.8個月;HR0.74,95%CI 0.54-1.00,p=0.0537),同時提高了近10%的5年生存率,顯著延長TFST;22%的患者持續使用奧拉帕利超過5年,仍未發生疾病進展,長期安全性良好。本病例和SOLO2的研究結果都讓我們看到,只要患者攜帶同源重組基因缺陷(HRD)致病突變,50%的晚期卵巢癌患者的生存期可以逼近、甚而超越5年生存大關!因此,奧拉帕利作為首個在BRCA突變的PSR卵巢癌維持治療中OS有一年以上獲益的PARP抑制劑,對于BRCA突變的PSR患者顯示出長期的治療生存獲益,是BRCA突變的PSR卵巢癌患者必不可少的標準治療。其實,PARP抑制劑維持治療治療的獲益并不僅僅局限在BRCAm鉑敏感復發性卵巢癌患者。Study19研究已經顯示BRCAwt患者PFS也顯著延長,同時5年不復發的長期療效與BRCA基因突變無關。11%的患者長達6年不復發。OPINION研究的最新中期分析更是進一步證實了奧拉帕利在non-gBRCAm 鉑敏感復發性卵巢癌患者中的療效,mPFS為9.2個月,安全性與既往研究相似。因此,對于鉑敏感復發性卵巢癌患者,無論BRCA突變與否,奧拉帕利維持治療均可以延緩其復發,且安全性好。

 

第三,本病例不僅真實的反映了奧拉帕利維持治療用于BRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者,給患者帶來的實際利益,同時強調了基因檢測有助于制定和開展有針對性的、個體化的治療方案,從而為患者帶來更好的臨床獲益,也再一次證明了奧拉帕利在中國人群中應用的安全性。作為中國案例,對于中國患者的用藥指導具有更大的意義。作為口服藥物,臨床醫生和患者最為關注的,一是其有效性,二就是其不良反應小,患者可耐受。對于接受長期治療的患者,藥物安全性無疑是療效獲益的前提,患者必須在可耐受的情況下,才可能持續接受治療從而獲得好的療效。SOLO2中,長達65個月的隨訪數據顯示,奧拉帕利長期應用的不良反應發生率與既往研究類似,常見不良反應以1-2級為主,未出現新的不良反應事件。本患者在化療耐受差的情況下,結束化療4周內開始PARP抑制劑維持治療,并且起始足劑量,僅初期出現輕微的惡心、嘔吐、乏力和I度貧血,均可耐受,一直未減量,患者服藥5年,依從性好,進而更加真實的反映了奧拉帕利長期服用安全。


總之,高復發風險是卵巢癌的特點,也是卵巢癌治療中的巨大挑戰,近年來靶向藥物及維持治療的發展為卵巢癌患者帶來了新的希望。國內外的多個指南與共識均推薦卵巢癌維持治療,并被廣泛認可,逐漸改變了卵巢癌的治療策略,尤其是鉑敏感復發的卵巢癌患者,從本病例可以看出,經過滿意的二次腫瘤細胞減滅術+足量足療程化療+維持治療這一系列治療,使患者OS顯著獲益。


【團隊介紹】


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復旦大學附屬腫瘤醫院浦東院區婦瘤科在吳小華多學科首席專家的領導下,以楊慧娟教授主診組為主要診治團隊,自2019年11月11日正式收治第一例患者以來,已經全面收治各類婦科腫瘤手術患者近700例,疾病譜覆蓋所有婦科惡性腫瘤,其中卵巢癌患者占44.5%。在圍繞晚期和復發卵巢癌患者的手術治療方面,團隊就手術可切除性、手術獲益、手術方式、手術耐受性及術后可能并發癥等對每一個患者進行充分評估。對每一例手術患者團隊強調圍術期管理,在術前、術中和術后對患者進行全方位的支持、促進患者恢復。在子宮內膜癌和宮頸癌的手術治療方面,團隊更加強調微創和精準手術理念,根據患者的疾病分期、年齡和對生育的要求選擇機器人輔助腹腔鏡手術、腹腔鏡手術或開腹手術。在少見腫瘤如外陰陰道惡性黑色素瘤、外陰癌等手術治療中強調根治和功能恢復并重。

 

婦瘤科浦東院區門診出診醫生更加多元化,患者可以根據疾病治療階段選擇專病門診和專家門診。最近,浦東院區設立了吳小華教授團隊多學科門診和楊慧娟教授團隊多學科門診,團隊成員包括了婦瘤科、病理科、影像科、核醫學科及麻醉科等科室醫生,是多學科綜合治療組從病房向門診的延伸, 方便了危重疑難患者的就診。經和患者及家屬的一站式溝通,確立最終治療方案,為患者提供專業精準的診治方案,改善患者的就醫體驗,提升醫療服務效率和水平,并使患者和家屬在治療決策的選擇過程中參與度更高。

 

在臨床研究方面,婦瘤科的多項新藥、新技術正在或即將在浦東院區開展,包括免疫治療、靶向治療、術中放療、熱灌注化療等等。在保障患者的安全和獲益前提下,鼓勵符合條件的患者積極參與臨床研究。為改善患者預后、特別是一些難治的婦科惡性腫瘤提供了新的治療途徑。

 

總之,婦瘤科浦東院區團隊在醫院和科室的支持下,繼續秉承婦科腫瘤規范化、全程治療的理念,以手術治療為核心,臨床研究為拓展,為患者提供精準規范的綜合治療, 改善患者預后,提高患者生活質量。