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馮征 醫師

馮征,女,醫學博士,復旦大學附屬腫瘤醫院婦科主治醫師。畢業于復旦大學上海醫學院臨床醫學八年制專業,獲腫瘤學博士學位。主要從事卵巢癌相關研究,目前已發表論文十余篇,主持院內基金一項,獲上海抗癌科技二等獎,入選第四屆35under35優秀青年腫瘤醫師風采大賽。


病例資料


初始治療


1. 患者基本情況


董x,女,62歲,因“陰道出血半月”于2015年8月入院。

 

2. 病史


患者半月前無明顯誘因出現陰道出血,量少,無白帶增多,無下腹痛,大便正常,近兩個月偶有尿失禁。至當地醫院就診,外院CT見盆腹腔多發占位,腹腔積液。后至我院就診。2015.8.4 PET-CT示:子宮體后緣及宮頸彌漫性FDG代謝異常增高,局部與兩側附件、腸壁分界不清,考慮為MT;胃周、右膈腳后、腹膜后淋巴結轉移;腹膜廣泛轉移,肝周少量積液。CA125 700+,CEA/SCCA/CA199正常范圍。2015.8.5腹水穿刺:見異形細胞,傾向低分化癌。胃腸鏡檢查未見異常。門診擬“盆腔腫物:卵巢癌?”收住院。


病期精神好,食欲睡眠可,二便如上述,體重無變化。

 

3. 體格檢查


?全身淺表淋巴結未及明顯腫大

?外陰:已婚式

?陰道:暢

?宮頸:結節狀,中糜

?子宮及雙附件:子宮中位,常大,活動,質中,無壓痛;雙側宮旁增厚,左側達盆壁,三合診:直腸粘膜光滑,指套退出無血染。 


4. 輔助檢查


?CA125:777.1 U/mL   HE4:334.5 U/mL

?PET-CT:1、子宮體后緣及宮頸彌漫性FDG代謝異常增高,局部與兩側附件、腸壁分界不清,FDG代謝異常增高,考慮為MT;2、胃周、右膈腳后、腹膜后淋巴結轉移;腹膜廣泛轉移,肝周少量積液。

?腹水穿刺:見異形細胞,傾向低分化癌。

?胃腸鏡檢查:未見異常。

 

5. 治療


(1)新輔助化療+中間細胞減滅術

?考慮患者病灶范圍較廣,予新輔助化療。

?2015.08.13-2015.09.29 

紫杉醇210mg+卡鉑600mg方案化療3程,期間因宮頸涂片提示異形細胞,予宮頸活檢,病理示:高級別漿液性癌。

?化療后CA125降至15.11,病灶較前縮小,再次收治入院,擬行中間細胞減滅術。

?2015.10 行卵巢癌根治術(次廣泛子宮伴雙附件切除術+大網膜切除術+闌尾切除術+瘤體減滅術+復雜腸粘連松解術)。減瘤滿意度:R0。術中見:少許腹水,大網膜與肝緣粘連,未見明顯腫物。胃肝膽脾胰膈雙腎未及明顯腫瘤病灶,部分回腸與橫結腸及系膜粘連,闌尾及系膜粘連屈曲,結腸旁溝見散在直徑約0.5cm結節,乙狀結腸及系膜與子宮后壁緊密粘連,子宮直腸窩閉塞,分離粘連后,見盆底腹膜片狀增厚及散在直徑約0.5cm結節,小腸及結腸壁未見明顯腫物,盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結未及明顯腫大淋巴結;子宮大小約6*5*4cm,左右側卵巢大小約4*3*2cm,未見明顯腫瘤病灶。


?術后病理:卵巢高級別漿液性腺癌,細胞有退變,間質內見炎細胞浸潤,并可見較多的砂粒體,符合化療后改變。輸卵管、乙狀結腸系膜結節、右結腸旁溝、大網膜、闌尾均見癌累及。


?診斷:卵巢癌FIOG ⅢC期


(2)術后治療

2015.11-2016.03行紫杉醇210mg+卡鉑600mg方案化療5程,療效CR。


復發后治療


后患者定期復查,2018.3腫瘤復發


CA125:115.8


PET-CT:卵巢癌術后化療后,腹膜多發轉移結節,肝兩處轉移灶,FDG高代謝;右下肺M可能 。

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2018.3.20-2018.7.18 行6周期紫杉醇210mg+卡鉑600mg方案化療,療效:PR(肺M消失,腹盆腔殘留非靶病灶)。


維持治療


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2018.8 進入PARPi維持治療試驗。


2018.11 因血小板降低嚴重退出臨床試驗。


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盡管患者BRCA基因(-),但影像評估部分非靶病灶消失,考慮可繼續從PARPi治療中獲益。


2018.12.06 起口服奧拉帕利片,300mg BID, 目前已維持23個月。


病例小結


患者于2015年8月-2016年3月因“卵巢高級別漿液性腺癌IIIC期”行初始治療“新輔助化療(TC方案3療程)+中間細胞減滅術(R0)+術后化療(TC方案5療程)”,達到完全緩解。后定期復查。2018年3月的生化指標(CA125)和影像學檢查(PET-CT)提示卵巢癌復發。基因檢測提示患者BRCA基因(-)。臨床上,卵巢癌在化療結束達到完全緩解(CR)后,根據無化療間隔時間,將卵巢癌的復發分為鉑敏感性(≥6個月)與鉑耐藥性(<6個月)復發兩個類型。本患者PFS=31月,為鉑敏感患者,且PET-CT顯示患者為肺部、腹膜、肝臟多處復發、轉移,評估后行化療治療。于2018年3月20日-2018年7月18日行6周期紫杉醇+卡鉑方案化療,但經足療程化療后患者腹盆腔仍有非靶病灶,達臨床PR(肺M消失,腹盆腔非靶病灶)。根據當時的NCCN指南,鉑敏感復發性卵巢癌經治療臨床緩解(CR或PR)后可通過維持治療延緩復發,患者二線化療中沒有接受貝伐單抗,所以根據推薦可選擇PARP抑制劑維持治療。患者至今PFS已達32個月,遠超初始治療后無進展生存期。

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△治療過程圖


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2020年7月1日隨訪報告1 血常規


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2020年7月1日隨訪報告2 腫瘤標志物


眾所周知,卵巢癌復發率高,并且隨著復發次數的增加,無鉑間期逐漸縮短,最終發展為鉑耐藥,大大增加了治療難度。本例患者雖為BRCA基因陰性,但復發后通過PARP抑制劑維持治療,顯著延長了無進展生存期,說明無論基因突變情況,PARP抑制劑維持治療均可使鉑敏感復發卵巢癌獲益。Study19研究和OPINION研究均可作為相關佐證。尤其是OPINION研究,作為一項單臂、IIIb期研究,探索了奧拉帕利單藥維持治療在接受≥2線以上含鉑化療的gBRCA突變陰性PSR患者中的療效。2020年最新公布的中期結果顯示,non-gBRCAm患者mPFS達9.2個月,即使HRD陰性患者的中位PFS也達到7.3個月,進一步印證奧拉帕利在PSR患者中的臨床獲益不限于BRCA和HRD狀態。


本例患者PARP抑制劑維持治療期間,還有一個插曲,患者治療前3個月,出現血小板嚴重降低,經過幾次減量依然無法耐受,故停止治療。但影像評估提示部分腹盆腔非靶病灶消失,考慮患者可從PARP抑制劑治療中獲益。考慮不同PARP抑制劑血液學毒性表現并不完全相同,既往研究顯示,奧拉帕利最常見的3/4級血液學毒性事件主要為貧血,血小板減少比例相對較低。因此,與患者溝通后,自2018年12月6日予口服奧拉帕利,300mg BID治療。服藥期間患者耐受性良好,沒有因貧血、血小板減少及其他不良反應出現藥物減量,目前疾病控制良好,已口服藥物達23個月。該病例提示,不同PARP抑制劑血液學毒性表現并不完全相同,應根據患者具體情況選擇,衡量用藥時需兼顧藥物療效及安全性兩方面。根據Study19、SOLO2、OPINION等研究,奧拉帕利常見的不良反應包括惡心、疲乏或虛弱、嘔吐、腹痛和腹瀉等,通常為1 ~ 2 級不良事件,發生在開始服藥的前2~3個月內,處理后多可緩解,無需減量。血液學毒性方面發生率相對較低,如最新的OPINION研究顯示奧拉帕利最常見的3/4級血液學毒性包括貧血(12.9%)、中性粒細胞減少(1.1%)、血小板減少(1.8%),以上不良反應通過對癥處理及劑量調整后多可耐受。因此,臨床應用中,奧拉帕利安全性良好,患者的依從性和治療滿意度均較高。

 

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專家點評


居杏珠教授點評

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居杏珠 教授

居杏珠,復旦大學附屬腫瘤醫院婦科腫瘤科,主任醫師,教授。

學術職務:

中國研究型醫院學會婦產科學專業委員會惡性腫瘤化學治療研究學組委員;上海市抗癌學會實體腫瘤聚焦診療專業委員會神經內分泌腫瘤青年學組委員;中國癌癥雜志審稿專家

個人簡介:

1996年畢業于揚州大學醫學院,同年留揚州大學附屬蘇北人民醫院婦產科工作。

2004年至復旦大學附屬腫瘤醫院攻讀婦科腫瘤臨床技能訓練與研究碩士學位。 

2007年畢業留復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科工作至今。2011年晉升副主任醫師、副教授。

有多年的綜合性婦產科工作經驗和婦瘤科專業培訓經歷。


本例患者為晚期卵巢癌(FIGO分期IIIC期),初次治療前的影像學評估提示胃周、右膈腳后、腹膜后淋巴結轉移和腹膜廣泛轉移,肝周還有積液,直接行PDS的話,手術難度系數大,圍手術期風險系數高,根據2016年婦科腫瘤學會和美國臨床腫瘤學會發表的臨床實踐指南:對于所有被懷疑為AOC的婦女來說,具有較高圍手術期風險或術后殘留癌灶小于1 cm可能性較低的婦女應接受NACT;如果圍手術期風險較低,且術后殘留癌灶小于1 cm(理想的情況是沒有可見的疾病)可能性較高,則首選PDS。故為了提高患者的手術成功率,達R0,同時使患者圍手術期并發癥的發生率降低,提高患者術后生活質量,本病例的初始治療選擇了新輔助化療(TC方案3療程)+中間細胞減滅術(R0)+術后化療(TC方案5療程)。


初始治療后的PFI=24月,影像學和腫瘤標志物均提示患者卵巢癌復發,且影像學檢查提示腹膜、肝臟多發轉移,胸腔積液,有肺部轉移可能,由于不適宜行二次腫瘤細胞減滅術,故選擇足療程含鉑化療。復發治療后患者達PR,影像學顯示腹盆腔非靶病灶,BRCA基因檢測診斷為BRCA野生型,提示該患者未來可能有較高的病情進展風險。而本例患者使用奧拉帕利維持治療時間近27個月,不僅無復發,使PFI、PFS明顯延長,并反超初始治療后的PFS,還使腹盆腔非靶病灶部分消失,使原本的PR達到了CR,這些都印證了奧拉帕利在BRCA野生型鉑敏感復發性卵巢癌中的良好療效,同時體現了維持治療的重要性。


本例患者使用奧拉帕利的療效與ASCO 2020公布的一項單臂、Ⅲb期研究OPINION中期分析結果相呼應,該研究入組患者以2線治療后和含鉑化療PR為主,超過80%的患者為BRCA突變陰性(gBRCA和sBRCA均為突變陰性),結果顯示,對于non-gBRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者,奧拉帕利治療后中位PFS為9.2個月,中位TFST為13.4個月,且在HRD陽性含或不含sBRCA突變及sBRCA突變、HRD陰性各亞組中療效相似,因此,奧拉帕利維持治療可顯著延長non-gBRCAm患者的PFS和TFST,無論HRD/BRCA突變狀態如何。所以,對于non-gBRCA鉑敏感復發卵巢癌患者,奧拉帕利維持治療是一種有效的治療方式,且本研究中化療后部分緩解(PR)的患者占到65%,但卻獲得了理想的PFS結果,顯示對于鉑敏感復發性卵巢癌患者,即便足療程化療后只能達到臨床PR,也可從奧拉帕利維持治療中明顯獲益。


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黃欣教授點評

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黃欣 教授

黃欣,教授,中山大學附屬腫瘤醫院腫瘤婦科,主任醫師。從事婦科腫瘤的醫教研工作30余年。擅長各種婦科腫瘤的診治工作,在婦科惡性腫瘤的手術治療方面積累豐富經驗,包括各種疑難復雜病例的手術治療以及腫瘤復發后的大型手術,擅長手術,化療和免疫靶向綜合治療婦科惡性腫瘤。

深入開展復發卵巢癌和宮頸癌的臨床與基礎研究,國內外率先提出并證明化療加靶向“全口服”方案治療鉑耐藥卵巢癌臨床價值;率先采用 “免疫聯合抗血管生成”治療復發宮頸癌獲得成功。

主持VP-16聯合Apatinib治療復發難治鉑耐藥卵巢癌全國多中心前瞻III期臨床研究;主持多個多中心免疫靶向、免疫化療聯合手段治療復發難治宮頸癌和卵巢癌的臨床研究。

以第一/通訊作者 在 Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology,Gynecologic Oncology 等國際知名 SCI雜志 發表論文10多篇,累計影響因子>90。


對于卵巢癌患者而言,復發通常就意味著不斷地復發,二線治療的中位PFS僅10.2個月(包含化療時間),而三線治療僅6.4個月。由于含鉑化療隨線數的增多、無鉑治療間期的縮短,鉑耐藥的發生率就會增加,不僅使臨床治療更為棘手,患者從維持治療中獲益的可能性與獲益程度也逐漸降低。本病例在二線含鉑化療后的一個月內開始PARP抑制劑維持治療,把握了良好的治療時機,維持治療至今的PFS已32個月,仍未出現復發,且原本僅為PR,而通過維持治療達到了CR的滿意效果,讓我們再一次看到PARP抑制劑維持治療在鉑敏感復發性卵巢癌BRCA-wt型中的驚喜療效,且安全性良好。


患者在治療初的3個月時曾因血小板減少中斷治療1個月左右,后服用奧拉帕利至今無復發,且生活質量及狀態良好。我們都知道,維持治療處于患者化療后的緩解期,并可顯著延長患者下一次復發的時間,患者需要長期用藥,所以用藥期間的依從性和安全性尤其值得臨床醫生重視。本病例中患者自2018年12月開始服奧拉帕利至今將近2年,良好用藥依從性證明奧拉帕利的耐受性和安全性良好。其實,目前國際上已經上市的PARP 抑制劑療效類似,主要差異在于不良反應不同,而奧拉帕利是累積病例數最多、安全性數據最完全、3 級及以上血液學不良反應的發生率最低的PARP抑制劑。從下表中數據可見,Study19、SOLO2和SOLO1三項研究中奧拉帕利的3級和以上不良反應發生率均較低,AE導致的藥物減量甚至治療終止發生的比例也顯著更低。


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在今年的ESMO會議上,一篇關于PARP抑制劑在PSR OC患者中毒性比較的大型癌癥中心臨床研究報告中,共納入119例鉑敏感復發卵巢/輸卵管或原發性腹膜癌,包括72例BRCA野生型(BRCAwt)、46例胚系突變BRCA(gBRCA)和1例BRCA狀態未知的患者。目前結果顯示中斷治療、減少劑量和早期停藥方面奧拉帕利表現更好。三種藥物的≥3級血細胞減少發生率相似。肝功紊亂、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉多見于Rucaparib。高血壓、失眠、粘膜炎和呼吸困難更常見于Niraparib。因此,奧拉帕利是毒性最小的PARP抑制劑。


因此,相比而言,奧拉帕利的安全性較好,對患者用藥期間的生活質量影響小,為臨床長期用藥提供保障,不僅提高患者的服藥依從性,也更符合當下對復發性卵巢癌的“慢病管理”理念。