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朱曉璐 醫師

朱曉璐,上海交通大學醫學院臨床醫學八年制專業畢業,婦產科學博士,2018-2019年哈佛大學醫學院布列根和婦女醫院訪問學者,現任職于上海市第六人民醫院婦產科,主治醫師。


病例資料


病史


?基本情況:患者矯某某,女,76歲。2016.7月因腹脹腹痛4月就診。生育史:1-0-0-1。高血壓史10余年。


?婦檢檢查:外陰(-),陰道萎縮,宮頸萎縮,盆腔觸及一不規則腫塊,質硬,與盆壁緊密粘連。子宮及雙附件觸診不清,無明顯壓痛。


?腫瘤指標:甲胎蛋白(AFP): 2.22 ng/mL,癌胚抗原(CEA): 2.16ng/mL,糖類抗原(CA125):155.10U/mL, 糖類抗原(CA199): 9.08U/mL。


?婦科超聲:1.緊貼宮頸上方盆腔內囊實混合性腫塊,右附件來源可能,右卵巢上皮來源Ca可能。2.子宮體及雙卵巢顯示不清。


?下腹部CT(2654884):盆腔不規則囊實性腫塊,約12*10*12cm。


?盆腔磁共振(3654884):盆腔囊實性腫塊,考慮右側附件來源上皮源性惡性腫瘤可能。


?胃鏡、腸鏡:(-)


初始治療(PFI:16個月)


?患者于2016-08-15在全麻下行經腹卵巢癌腫瘤減滅術(全子宮雙附件切除+大網膜切除+腹膜活檢+盆腔淋巴結清掃術)+廣泛盆腔粘連分解術,術后CA125降至68U/mL。


?術后病理:(右附件):輸卵管卵巢高級別漿液性腺癌,脈管內見癌栓。以下淋巴結見癌轉移:(左髂外淋巴結)LN1/2枚、(右閉孔淋巴結)LN1/4枚見癌轉移。


?術后診斷:輸卵管卵巢高級別漿液性腺癌IIIC期


?術后靜脈紫杉醇+順鉑腹腔化療二次,CA125降至正常(31U/mL),TP方案化療六次(2017.1月結束治療)。

 

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術后CA125和CA199隨訪變化


二次治療


?2017-3-1至2018-4-20隨訪期間CA125、CA199指標都處于正常范圍內。


?2018-5-26復查腫瘤指標提示:糖類抗原(CA125) :35.05 ↑。之后的復查結果CA125逐漸升高。


?2018-10-25門診隨訪查糖類抗原(CA125) 79.17 U/mL,故于我院行PET-CT檢查,結果示,1、右側卵巢Ca術后,子宮及雙側附件切除術后,局部未見復發或轉移征象;2、雙側膈腳后、腹主動脈旁多發腫大淋巴結,葡萄糖代謝異常增高,結合病史考慮為轉移瘤。


?于2018-11-02、 11-27、 12-19行3次TP方案靜脈化療


?2019-1-7在全麻下行剖腹探查+腹主動脈旁淋巴清掃+粘連松解術。


?手術前后影像學

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?術后病理:

2019-01-10 術后病理(左腎靜脈旁淋巴結):淋巴結(0/3枚)未見癌轉移。(腹主動脈右側上段淋巴結):淋巴結(1/1枚)見癌轉移。


?2019-01-11 術后病理(左腹主動脈)淋巴結(2/3)見高級別漿液性癌轉移;(右腹主動脈旁)淋巴結(6/7)見高級別漿液性癌轉移;(左腎靜脈旁)淋巴結(1/2)見高級別漿液性癌轉移。免疫組化結果(M19-0172):ER(+),CK7(+),CK20(-),Ki67(35%+),PAX8(+),P16(+),PR(-),P53(+),WT-1(+),Vimentin(-)。


奧拉帕利維持治療


?患者術后發生腸梗阻,予保守治療病情穩定后考慮患者卵巢癌IIIC期,鉑敏感復發,故予口服奧拉帕利治療。


?2019-3開始口服奧拉帕利,隨訪盆腔超聲局部無復發、上腹部CT淋巴腫大無進展,CA125 維持在正常范圍。期間基因檢測BRCA(-)。


?初始劑量300mg bid po,服用第一個月患者出現消化道反應及比較明顯的貧血,予停藥一月后降低劑量,開始為150mg bid po,穩定后,建議患者恢復至足量服用,但患者仍然堅持 150mg bid po至今,服用過程中無明顯惡心嘔吐、無皮膚潰瘍、無末梢神經異常,輕度貧血。

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病例小結與分析


患者76歲,高齡,高血壓病史10年,診斷為輸卵管卵巢高級別漿液性腺癌 IIIC期初次腫瘤細胞減滅術達R0,術后腹腔含鉑化療兩次聯合靜脈TP方案化療6次,2017年1月化療結束,達臨床CR,之后定期隨訪。2018年5月26日CA125出現升高,10月25日PET-CT顯示雙側隔角后、腹主動脈旁多發腫大淋巴結,確診卵巢癌復發轉移。


2017年1月停含鉑化療至2018年5月26日CA125出現升高,PFI為16個月,患者為鉑敏感復發性卵巢癌。患者接受再次TP方案化療(3次,末次時間2018年12月19日)和腹主動脈旁淋巴結清掃手術(手術時間2019年1月7日),術后患者腸梗阻,未繼續化療,CA125穩定。患者自2019年3月開始服用奧拉帕利進行維持治療。當時選擇奧拉帕利的主要依據為奧拉帕利是全球首個獲批用于卵巢癌的PARP抑制劑,且其療效已被多個國家所認可:

?2014年12月,EMA approved 基于Study 19獲批,適應癥為BRCA突變鉑敏感復發性卵巢癌/輸卵管癌/腹膜癌患者的維持治療。

?2017年8月,FDA approved 基于Study 19和SOLO2,適應癥更新為對最近一次含鉑化療CR或PR的鉑敏感復發性卵巢癌患者的維持治療。

?2018年5月,EMA approved基于Study 19和SOLO2,適應癥更新為對最近一次含鉑化療CR或PR的鉑敏感復發性卵巢癌患者的維持治療。

?2018年8月22日,中國獲批,適應癥為對最近一次含鉑化療CR或PR的鉑敏感復發患者的維持治療。


同時,Study 19研究結果也顯示,奧拉帕利維持治療顯著延長鉑敏感復發卵巢癌患者PFS,降低疾病進展或死亡風險65%。當然,本患者的臨床治療轉歸也進一步成功驗證了奧拉帕利的良好效果。


患者二線治療時為新輔助化療聯合手術,影像學及術后病理均顯示有多個淋巴結轉移灶,且術后發生腸梗阻,未繼續進行化療,基線差,復發風險高,但自2019年3月開始服用奧拉帕利至今,PFS已達 22個月,超越初始治療后的PFS 6個月之多,定期隨訪CA125在正常范圍,可見對于鉑敏感復發卵巢癌,奧拉帕利維持治療可明顯延長患者PFS,顯著改善患者生存預后。


且患者為老年女性,合并高血壓,術后發生腸梗阻,但目前已口服奧拉帕利21個月,ALT、AST在正常范圍。初始劑量為300mg bid po時,服用第一個月患者出現消化道反應及比較明顯的貧血,予停藥一月后降低劑量為150mg bid po,穩定后,醫生建議其恢復至足量服用,但患者仍然堅持 150mg bid po 至今,服用過程中無明顯惡心嘔吐、無皮膚潰瘍、無末梢神經異常,輕度貧血,血小板計數無異常。高血壓維持原治療,無加重。患者目前OS 四年。老年人本就消化系統、免疫系統等多系統、器官功能下降,加之合并高血壓、術后腸梗阻等基礎疾病,長期服藥多會出現不良反應或肝腎損害,而本患者的用藥過程更加說明奧拉帕利良好的安全性,保證了長久的服藥依從性,進而取得可喜的臨床療效。



專家點評
童劍倩教授點評


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童劍倩 教授

童劍倩,上海市交通大學附屬第六人民醫院婦產科副主任醫師,醫學碩士。

上海醫學會子宮內膜異位癥學會委員,中國婦幼保健專業委員會生殖外科學組委員。

1989年畢業于上海同濟大學醫學院,工作于交通大學附屬第六人民醫院婦產科至今31年,擅長婦科卵巢子宮宮頸良惡性腫瘤的治療,尤其是婦科微創技術宮腔鏡腹腔鏡在婦科手術中的應用,有豐富的臨床經驗,參加市級及國家自然科學基金項目的研究,在核心期刊發表論文數篇。

2011年通過衛生局職稱評審獲主任醫師資格。


眾所周知,卵巢癌是復發率較高的婦科惡性腫瘤,標準的初始治療后,約有70%的卵巢癌患者會在三年內復發。卵巢癌一旦復發,預后很差,大多數患者反復經歷復發或進展,無鉑間期(PFI)不斷縮短,最終發展為鉑類耐藥。近年來,維持治療成為了PSR卵巢癌治療的新策略。維持治療可以延長卵巢癌患者的PFI、PFS,降低復發風險。尤其是PARP抑制劑,PARP抑制劑維持治療已成為PSR卵巢癌標準治療方案,被全球各大指南的推薦,且多項臨床研究也已證實PARP抑制劑維持治療的顯著療效。


那么,在BRCA野生型鉑敏感復發性卵巢癌中,能否選擇PARP抑制劑維持治療?其效果如何呢?


首先看目前全球各大指南的相關推薦。


2020年NCCN將奧拉帕利等3種PARP抑制劑維持治療作為2A類推薦,用于經含鉑化療達到部分或完全緩解的PSR卵巢癌。緊接著2020年ESMO指南更新,將PARP抑制劑維持治療作為一種新的標準治療選擇,用于PSR高級別卵巢癌含鉑化療有效的患者中,無關患者BRCA狀態。我國最新的2020年中華醫學會婦科腫瘤學分會指南也相應更新:對于含鉑化療方案達到CR或PR的鉑敏感復發患者,原則上均推薦PARP抑制劑維持治療。從上述指南中可以看到,PARP抑制劑維持治療復發卵巢癌經歷了從BRCA突變到HRD、鉑敏感的變遷,也就是說對于PSROC人群,PARP抑制劑適用于全人群,并且也有大量研究證實了,對于鉑敏感復發的患者,PARP抑制劑與其對鉑的敏感性相關,無需進一步做基因檢測。


其次,在研究方面,Study19、OPINION等研究結果證明了PARP抑制劑——奧拉帕利能使“鉑敏感”復發的卵巢癌患者獲益,而不僅僅局限在BRCA突變或HRD的患者。


Study19是證實奧拉帕利對鉑敏感復發性卵巢癌療效的最重要的大型臨床試驗,主要針對鉑敏感復發患者,是Ⅱ期研究,研究顯示,奧拉帕利維持治療組較安慰劑組中位PFS時間延長3.6個月(8.4個月∶4.8個月),復發或死亡風險降低65%(HR=0.35,95%CI:0.25~0.49,P<0.001)。亞組分析顯示BRCA突變患者中位PFS時間延長6.9個月(11.2個月∶4.3個月),復發或死亡風險降低82%(HR=0.18,95%CI:0.10~0.31,P<0.0001);BRCA野生型患者中位PFS時間延長1.9個月(7.4個月∶5.5個月),復發或死亡風險降低46%(HR=0.54,95%CI:0.34~0.85,P=0.0075)。本研究初步表明奧拉帕利可使鉑敏感復發卵巢癌患者獲益,且不論BRCA和HRD狀態。

 

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Ⅲb期研究OPINION中期分析于今年的ASCO會議上公布,OPINION主要為了研究奧拉帕利單藥維持治療在接受≥2線以上含鉑化療的non-gBRCAm PSR人群中的療效。其結果顯示,對于non-gBRCA鉑敏感復發卵巢癌患者,奧拉帕利維持治療是一種有效的治療方式。奧拉帕利維持治療使non-gBRCAm的鉑敏感復發卵巢癌患者的中位PFS達到9.2個月 [95% 可信區間(CI): 7.6~10.9 個月],6個月和12個月PFS率分別為65.6%(95% CI: 59.6~71.0)和37.0%(95% CI: 29.8~44.3),TFST達13.4個月,即從隨機入組到再次接受后續治療的時間超過1年。而且,在研究中發現,不論患者的BRCA和HRD狀態如何,奧拉帕利在所有亞組中顯示出療效。對于sBRCAm的患者,中位PFS達到14.5個月,與既往研究一致;HRD陽性(含sBRCAm)和HRD陽性(不含sBRCAm)患者的中位PFS分別為10.9個月和9.7個月,顯示奧拉帕利對于HRD陽性患者的療效與BRCAm無必然聯系。而對于HRD陰性患者,中位PFS為7.3個月,長于既往PSR OC人群的研究中無維持治療的對照組約4-5個月的中位PFS。

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另外,一直以來,含鉑化療時晚期卵巢癌的標準化療方案,對于PSROC,NCCN指出,標準方案是鉑類為基礎的聯合化療±貝伐珠單抗。隨著使用線數的積累,細胞毒性藥物的毒副作用不斷積累,造成一系列嚴重不良反應,如骨髓抑制、惡心嘔吐、周圍神經毒性等,這些是患者繼續使用化療的限制因素。因此,近年來基于Study42研究、SOLO3研究、CLIO研究、AVANOVA2等研究結果及進展的公布,“Chemo-free——去化療”這一治療希望逐步走入大家的視野。今年的ASCO會議上,GY004研究也受到大家的關注,該研究是奧拉帕利單藥或聯合西地尼布對比標準含鉑化療治療PSR卵巢癌的Ⅲ期研究。目前結果為,與標準化療組(SOC)相比,西地尼布+奧拉帕利組(C+O)的PFS風險比為0.856 (95% CI 0.66-1.11,P=0.08);與SOC組相比,單藥奧拉帕利組(O)的PFS風險比為1.20 (95% CI 0.93-1.54)。三組mPFS分別為10.3個月(SOC), 8.2個月(O)和10.4個月(C+O)。ORR分別為71.3% (SOC), 52.4% (O)和 69.4% (C+O)。BRCA1/2突變者PARPi占優[三組mPFS分別為10.5個月(SOC),12.7個月(O)和18.0個月(C+O)],非BRCA1/2突變者化療占優[三組mPFS分別為9.7個月(SOC),6.6個月(O)和8.9個月(C+O)]。血液學AE在SOC組發生率較高,非血液學AE在C+O組發生率較高。這是第一個比較非鉑類治療方案與標準含鉑化療用于PSR卵巢癌的Ⅲ期試驗,其結果顯示,在PSR卵巢癌患者中,西地尼布+奧拉帕利顯示出與標準含鉑化療相似的活性,尤其在gBRCAm的患者中,奧拉帕利單藥顯示出較含鉑化療的療效優越性,這一結果給無法進行含鉑化療的患者提供了一種新的治療選擇。


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綜合這些研究顯示,無論HRD和BRCA狀態,奧拉帕利等PARP抑制劑在鉑敏感復發性卵巢癌中的療效顯著,不僅延長PFI、PFS,降低復發風險,同時還是患者OS明顯獲益。


本病例中的患者為老年女性,初始治療達CR后隨訪觀察16個月復發,其PFI超過6個月,為鉑敏感復發性卵巢癌。復發后選擇含鉑化療三次后行手術治療,因術后腸梗阻未繼續化療,從術后一個月開始奧拉帕利維持治療,雖然患者未檢測到BRCA突變,但可喜的是,患者至今PFS已經達22個月,反超初始治療后PFS 6個月之久,患者病情穩定,目前仍處于無疾病進展隨訪中,進一步顯示了奧拉帕利維持治療在不論BRCA基因和HRD狀態的鉑敏感復發卵巢癌中的良好效果。


專家點評
陳誠教授點評
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陳誠 教授

陳誠,博士,主任醫師,碩士研究生導師,中國科學院大學重慶醫院(重慶市人民醫院)婦產科主任,美國貝勒醫學院訪問學者。

現為中國研究型醫院學會婦科腫瘤分會、中國婦幼保健協會婦幼微創分會、中國醫師協會微無創分會智能醫學學組、中國醫藥教育協會婦產科專業委員會宮頸病變分會、中國醫療保健國際交流促進會婦產科分會、中國自動化學會醫學機器人專委會、中國人體健康促進會婦產科智慧醫療專委會、重慶市醫學會微創外科專委會和重慶市醫師協會婦產科分會盆底學組等多個學會委員。

臨床專業方向一:高危妊娠與產科出血。擅長早產和產科出血的綜合救治。主持的國家自然基金“早產的發病機制研究”和重慶市科委民生課題“前置胎盤相關嚴重產后出血風險預警模型的構建與應用”已結題。

臨床專業方向二:婦科惡性腫瘤的微創化診療和女性盆底功能障礙性疾病的手術治療。熟練完成婦科惡性腫瘤的機器人輔助腹腔鏡、單孔和多孔腹腔鏡手術治療;多次參加全國婦科腔鏡視頻比賽,成績優秀。2018和2019年兩次獲評西南醫院婦科手術狀元,并應邀在2019年歐洲內鏡醫師年會做“單孔腹腔鏡下保留生育功能的宮頸癌根治術”主題演講。

科研:先后主持國家自然基金和省部級課題4項。參編專著2部,主編科普叢書1套(共6冊),發表SCI及核心期刊論文30余篇,申請國家發明及實用新型專利11項(已授權7項)。

社會榮譽:2019年8月獲評中國紅十字基金會“公益先鋒人物”,2019年9月獲評重慶市“不健不散”我最喜歡的金口杯醫生榮譽。


本病例中的患者年齡已經76歲,同時高血壓病史多年,術后發生腸梗阻,用藥安全性方面面臨嚴峻的考驗。尤其維持治療需要長期服藥,患者的長期療效和安全性顯得尤為重要。


首先,Study19的最終分析是目前最大的PARP抑制劑長期隨訪數據,超過6年的隨訪數據顯示,奧拉帕利用于PSR患者維持治療,不良反應可控,長期耐受性佳,為奧拉帕利維持治療的長期療效和安全性提供了充足證據。


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常見的AE通常在開始治療后前3個月內發生,在奧拉帕利治療6月之后,首次發生這些常見AE的比例很低(事件率<0.3每患者年)。常見AE發生率的分布圖給出了每一種AE隨治療時間的風險患者比例,從中可以看出惡心、嘔吐、乏力和貧血的首次發生集中在前3個月,并且這些不良反應以1-2級為主。


其次,SOLO2長達65個月的長期隨訪顯示奧拉帕利良好的長期安全性不良反應發生率與既往研究類似。常見不良反應以1-2級為主,未出現新的不良反應事件。在今年的ASCO會議上,報告《BRCA-1/2突變鉑敏感復發性卵巢癌患者奧拉帕利不同年齡的療效及安全性:III期SOLO2(AGO-OVAR 2.23 / ENGOT-Ov21)研究分析》中,將SOLO2試驗中295名患者以65歲為年齡界限隨機分配到奧拉帕利組或安慰劑組。根據PFS和毒性結果評估各年齡組內奧拉帕利相對于安慰劑的療效和耐受性。結果顯示,與年輕患者相比,老年患者服用奧拉帕利在PFS獲益方面沒有顯著差異(P=0.33)。奧拉帕利和安慰劑組的PFS調整后的風險比(HR)分別為HR 0.43(95%的置信區間[CI] 0.24-0.81)和HR 0.31(95%的置信區間0.22-0.43)。老年患者和和年輕患者在奧拉帕利治療的中位時間(≥65:27與< 65:33個月)內也無統計學差異,奧拉帕利組患者經歷至少> 2級不良反應的比例 (≥65: 73%比< 65:79%),或者至少一次劑量中斷或減少劑量的比例(≥65:77.5和< 65:77.6%)。在生活質量評分方面沒有發現差異。調整后的TWiST分析顯示接受奧拉帕利治療,兩組良好的生活質量持續時間無顯著差異(≥65:8.02 vs <65: 9.24個月,P=0.48)。也就是說,與較年輕的患者相比,≥65歲的患者使用奧拉帕利治療,在療效、安全性和生活質量方面均未發現明顯差異。這一結果支持不論年齡情況如何,PARP可以抑制劑作為鉑敏感復發卵巢癌患者的維持治療。


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再來看看最新的《奧拉帕利單藥維持治療non-gBRCA鉑敏感復發卵巢癌患者:Ⅲb期研究OPINION中期分析》,其結果顯示,參與研究的72位患者(26%)出現≥3級的不良反應事件(AE),嚴重AEs發生率為19%,無AEs相關死亡事件。AEs導致的中斷治療、減量治療及停藥發生率分別為39%、15% 和7%。


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進一步綜合Study19、SOLO2、OPINION及NOVA、NORA和ARIEL3研究的結果,奧拉帕利安全性和耐受性良好,≥3級以上不良反應發生率較低,大部分患者能持續接受推薦劑量治療,而NOVA研究顯示尼拉帕利組因不良反應導致的藥物減量、中斷劑量和停藥比例分別為69%、67%和15%。導致PARP抑制劑減量的最主要的原因是血液學毒性。奧拉帕利最常見的3-4級血液學不良反應為貧血。尼拉帕利主要為貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和高血壓,在NORA試驗中,哪怕有超70%的患者起始減量服用,中性粒細胞減少大于3級的AE事件比例依舊不低于NOVA研究。并且尼拉帕利有獨特的高血壓不良反應,對于有高血壓基礎疾病的患者可能就不適用尼拉帕利,由于卵巢癌患者大多為中老年患者,因此在選擇使用不同的PARP抑制劑的時候,需要注意這些相關的基礎疾病。盧卡帕利影響肝功能(肝酶升高)。


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綜合以上研究結果以及患者的治療轉歸可見奧拉帕利長期應用安全,尤其本患者年齡較大、有長期高血壓病史、且發生過腸梗阻,基線水平甚差,但患者長期口服應用無血液學、肝損害等嚴重的不良反應發生,與降壓藥等其他藥物之間的相互作用小,定期隨訪的肝功能結果也顯示除了奧拉帕利長期用藥的安全性,保證了患者良好的服藥依從性,帶來顯著的臨床獲益。