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黃綺丹教授

黃綺丹,中山大學醫學博士,中山大學附屬腫瘤醫院婦科主治醫師。廣東省臨床醫學學會腫瘤免疫治療專業委員會青年委員。研究方向:婦科惡性腫瘤的診斷與治療,卵巢癌臨床分型與分子標記物。


病例介紹


基本情況


患者吳某某,女,年齡44歲,已婚已育,15歲初潮,47歲手術絕經,家族史無特殊。既往史:否認“肝炎、結核、傷寒”等傳染性疾病史;否認“高血壓、冠心病、糖尿病”病史;否認外傷、輸血史。2015年行右側乳腺腫瘤切除,病理良性。


診斷


CIN3

陰道殘端癌手術、放療后

肺和胸壁復發

 

治療經過


緣起:

2016-07-09:宮頸活檢術

病理:子宮頸原位癌,伴高級別小灶鱗狀上皮內病變。


2016-07-18:子宮頸錐切術

病理:(宮頸10-3點,宮頸)CIN III并累及腺體,周圍切緣未見CIN病變殘留。


2016-10-21:腹腔鏡下全子宮切除術

術后病理:未見CIN病變殘留。


初次治療

2018-01-29陰道不規則出血

診斷:陰道殘端癌

病理:中至低分化鱗癌

行劑量45Gy/25F+順鉑60mg與50mg交替同期放化療×6qd


2018-03-07

后裝放療6GY/4F


首次復發

2018-08-20

SCC1.87ng/ml


2018-08-23

行陰道殘端腫物穿刺活檢:見少量異型細胞及片狀壞死,建議加做免疫組化


2018-08-30

復查PET/CT:陰道殘端復發病灶,大小5.5×2.8×4.0,相比上次病灶范圍稍擴大,考慮陰道殘端癌復發,MDT建議行全盆腔臟器廓清術。


2018-10-10

全陰道切除+雙附件切除+雙側盆腔淋巴結清掃+根治性膀胱全切除+直腸癌根治+回腸導管+乙狀結腸造口術。

病理:(膀胱+雙附件+直腸+陰道殘端腫物)鏡檢為(陰道殘端)中至低分化鱗狀細胞癌,累及直腸外膜層及膀胱肌層。可見神經束侵犯,未見明確脈管內癌栓;可見大片壞死,伴肉芽組織增生及炎癥細胞浸潤;雙側輸卵管粘膜慢性炎,雙側卵巢未見癌。(左輸尿管殘端)未見癌,(右輸尿管殘端)未見癌。(乙狀結腸切緣)未見癌。(陰道殘端前、后、右)未見癌,另見局灶鱗狀上皮呈CINI改變,(右宮旁)未見癌。左髂內淋巴結1枚,未見癌。右髂內靜脈表面淋巴結1枚,未見癌。


再次復發

2018-12出現左側肋骨疼痛伴呼吸不暢。


2019-02-24

CT發現雙側肺轉移瘤及左側第4肋骨轉移。


2019-03-07

TP方案化療(1程):紫杉醇+順鉑。

肋骨疼痛癥狀及呼吸不暢癥狀較前減輕,SCC較前升高。


2019-04-04/2019-05-05

2程化療:順鉑+紫杉醇+PD-1單抗,SCC進行性升高。


2019-05-29/2019-06-28/2019-07-30/2019-09-06

4程化療:白蛋白紫杉醇460mg,SCC降而復升。


2019-10-09/2019-11-06/2019-12-10/2020-03-11/2020-04-09

5程化療:培美曲塞0.8g,SCC降而復升。


2020-05-11

1程化療:拓泊替康+PD-1單抗,腫瘤標記物SCC繼續升高。


治療前檢查——更改治療方案

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2020-06-19

替雷利珠單抗(百澤安)200mg D1+安羅替尼12mg D1-14


治療方案溯源

2018年6月12日,FDA批準了帕博利珠單抗, 用于治療PD-L1陽性、化療后有疾病進展的復發性、轉移性宮頸癌患者。

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免疫+靶向:抗PD-1/PD-L1+抗VEGF


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抗血管生成可使免疫抑制性微環境被轉化為免疫支持性微環境,與免疫檢查點抑制劑產生協同作用。動物實驗中也證實了同時抑制PD-1和VEGFR2可以達到更好的腫瘤抑制作用。


療效評價


SCC變化情況

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影像學對比

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病例小結


替雷利珠單抗+抗血管生成靶向的聯合療法治療宮頸癌術后陰道殘端復發,收獲良好療效,在為患者帶來生存獲益的同時,還無損其生活質量。


專家點評
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熊櫻教授

熊櫻,主任醫師,碩士研究生導師,1996年畢業于中山醫科大學,同年進入中山大學附屬腫瘤醫院婦科工作至今。2003年獲腫瘤學碩士學位,2004.4-2005.3受衛生部笹川醫學獎學金資助,赴日本北海道大學婦科進修1年。2013年獲腫瘤學博士學位。主要研究方向:局部晚期婦科惡性腫瘤的根治性手術治療以及良性和早期惡性腫瘤的微創手術治療。學術團體任職:世界華人婦產科醫師協會NOTES微創醫學專業委員會委員,中國醫師協會微無創醫學專業委員會單孔與陰道鏡專業委員會委員,廣東省醫師協會婦科內鏡分會委員,廣東省醫學會婦產科學分會數字醫學與影像學組成員,中華醫學會數字醫學分會婦產科學組委員。


本例患者因CIN3于2016年10月接受腹腔鏡下全子宮切除術。2018年1月,首次復發,遂行同期放化療。2018年8月,復查PET/CT發現陰道殘端復發病灶,后行全盆腔臟器廓清術。2018年12月再次復發,2019年3月,行紫杉醇+順鉑化療1程,2019-04-04/2019-05-05行順鉑+紫杉醇+PD-1單抗2程化療,SCC進行性升高。2019-05~2019-09,行白蛋白紫杉醇4程化療,SCC降而復升。2019-10~2020-04,行培美曲塞5程化療,SCC降而復升。2020-05,行拓泊替康+PD-1單抗聯合治療1程,腫瘤標記物SCC繼續升高。


2020-06,更改治療方案為替雷利珠單抗(百澤安)200mg D1+安羅替尼12mg D1-14,SCC由最高時的70ng/ml顯著下降至1.03ng/m,胸壁病灶明顯縮小。該病例患者宮頸癌術后陰道殘端復發,多輪化療效果欠佳,及時采用抗PD-1抗體+抗血管生成靶向的聯合療法,為患者帶來了生存獲益,且可改善其生活質量。


近日,中山大學腫瘤防治中心婦科團隊發表于國際頂級科學雜志《Journal of clinical oncology》上的一項最新宮頸癌研究成果也再度證實了PD-1聯合治療在轉移性、復發性或持續性宮頸癌中的療效。該研究一共納入45名患者,患者接受PD-1聯合阿帕替尼治療,其結果顯示,對于轉移性、復發性或持續性宮頸癌患者,客觀緩解率為55.6%,完全緩解率為4.4%,部分緩解率為51.1%,疾病控制率為82.2%。觀察到中位無進展生存期為8.8個月。


因此,我們可以看到PD-1聯合治療在晚期宮頸癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性,隨著更多研究的開展,期待PD-1為未來晚期宮頸癌治療帶來更多驚喜。


病例思考
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沈源明教授

沈源明,博士,副主任醫師,研究生導師。浙江大學醫學院附屬婦產科醫院腫瘤科副主任,中華醫學會婦科腫瘤分會青委副主任委員,中國抗癌協會婦科腫瘤分會青委委員,浙江省抗癌協會婦科腫瘤分會委員,浙江省醫學會腫瘤學分會青委委員,浙江省醫師協會婦產科學分會青委委員兼秘書,主持和參與國家自然科學基金4項,省自然科學基金5項,發表SCI論文近20篇,其中第一作者9篇。


PD-1/PD-L1抑制劑治療旨在指消除PD-1/PD-L1的免疫負性調節作用,解除對免疫檢查點的抑制,恢復并促進效應T細胞特異性識別和殺傷腫瘤細胞的功能。越來越多的證據顯示,PD-1/PD-L1抑制劑在實體腫瘤和血液系統惡性疾病擁有廣闊的應用前景。


美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)發布的2019年宮頸癌臨床實踐指南(第1版)推薦,PD-1抗體可用于程序性死亡蛋白1配體(PD-L1)陽性或錯配修復缺陷/高度微衛星不穩定性的復發或轉移性宮頸癌的二線治療。


值得注意的,隨著臨床探索的逐步深入,PD-1/PD-L1抑制劑與其他治療手段相聯合也備受矚目。PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療、同步放化療、靶向治療以及免疫治療的研究已紛紛啟動。


2019年10月10日,JAMA Oncology報道,PD-1抑制劑納武單抗聯合貝伐珠單抗治療復發性卵巢癌(ROC)的Ⅱ期研究結果提示,PD-1抑制劑+抗血管生成藥物聯合治療ROC具有良好的耐受性和活性,且在鉑類敏感性患者中具有更大的活性。


這一研究結果為癌癥治療提供了新的思路,有望為宮頸癌患者帶來新的治療選擇和生的希望。


本病例中所用到的替雷利珠單抗系百濟神州自主研發,其Fab段與PD-1上的結合面與PD-1/L1的結合面大范圍重疊,與靶點親和力更強,能夠更大限度地阻斷PD-1與腫瘤PD-L1的結合,解離速率更慢,終末半衰期約為26天,達到同類藥物最高范圍。抗腫瘤活性IC50、EC50值也達到同類藥物最低范圍,顯示出了更強的抗腫瘤活性。


替雷利珠單抗的優異特性為提升晚期宮頸癌臨床療效發揮了重要作用,期待未來能有更多臨床證據,從而為患者帶來更多福音。