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01婦產科在線:首先感謝孔北華教授和各位老師百忙之中抽出時間參加我們卵巢癌e站超級訪問欄目的采訪。卵巢癌是威脅女性生命健康的一大殺手,手術+化療一直是其治療的基石,但治療后易復發易轉移是該疾病最可怕的地方。PARP抑制劑維持治療是延緩復發的重要手段,《卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南》是中國第一部關于PARP抑制劑臨床應用指南,您做為執筆人之一,請您談談寫這個指南的初衷,并為大家介紹一下指南中對尼拉帕利維持治療的推薦(適用人群、使用時機、劑量等)。


孔北華教授:PARP抑制劑的問世和臨床應用是卵巢癌治療史上的一次革命。NCCN指南已經對PARP抑制劑在卵巢癌維持治療中的應用做了相關推薦,國內也開始廣泛使用,但基于中國卵巢癌治療的臨床實際情況,包括患者的體質狀況、發病情況、經濟狀況等,國內的專家和同行對NCCN指南推薦尚存有不同的看法,如中國的適用人群如何界定、有哪些毒副反應、如何有效防治毒副反應的發生等,亟需制定一個適合中國國情的指南,為此,中華醫學會婦科腫瘤學分會組織撰寫《卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南》。


在指南制定時,專家組在NCCN指南制定的分層依據的基礎上,超前性的把HRD作為分層的依據之一。目前相關的PARP抑制劑臨床試驗,結合不同的腫瘤生物標記物——BRCA1/2基因和/或HRD狀態,進行分層,觀察其臨床治療療效,為卵巢癌個體化臨床治療提供依據。在《卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南》中超前性的把HRD分層作為重要推薦依據,有助于推動我國卵巢癌HRD狀態檢測的發展。


《指南》中結合HRD狀態和BRCA1/2基因給出相應的PARP抑制劑應用意見:不論是一線維持治療還是二線維持治療,尼拉帕利維持治療用于晚期卵巢癌為全人群推薦。


?在卵巢癌的一線維持治療方面

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?對于含鉑化療方案達到CR或PR的鉑敏感復發卵巢癌患者的二線維持治療,原則上均推薦尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利維持治療,根據NOVA研究結果,推薦尼拉帕利用于全人群的鉑敏感復發卵巢癌患者的維持治療,并按獲益程度的不同,推薦級別亦不同,對BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽性患者為1類推薦,對BRCA野生型/ HRD陰性患者為2B類推薦。


總之,多個國外指南均推薦尼拉帕利用于晚期卵巢癌患者的維持治療,且多個國際的多中心III期臨床研究均證實,不同生物標志物狀態的卵巢癌患者均可從尼拉帕利維持治療中獲益。


卵巢癌全人群患者之所以能從尼拉帕利中獲益,是因為其獨特的藥理學和藥代動力學優勢。尼拉帕利對PARP的捕獲強于其它PARP抑制劑,有利于其在BRCAwt患者中發揮良好抗腫瘤的療效。從PK/PD的角度來說,尼拉帕利在BRCA2突變/BRCA野生型的卵巢癌PDX模型中均顯示出良好的抗腫瘤活性。另外,尼拉帕利的生物利用度高達73%,更容易被吸收;且半衰期長達36小時,只需一天口服一次,患者服用方便,服藥依從性提高;其代謝酶獨特,不是常見的CYP,而是羧酸酯酶,因此,與很多藥物之間沒有相互作用和交互影響。


關于尼拉帕利的應用劑量,根據NOVA研究和PRIMA研究,初始劑量為300mgQD時雖然其毒副反應比其它細胞毒性藥物、化療藥物低,但仍有部分血液學和非血液學毒性事件發生,經個體化調整劑量后,可在確保療效的同時減輕不良反應,并降低患者不良反應的發生率。因此,當患者基線體重≥ 77kg且血小板計數≥150×10^9/L時,初始劑量為常規用藥劑量,即300mgQD。當患者體重<77kg或者血小板計數<150×10^9/L時,根據個體化用藥原則,特別根據在中國開展的NORA研究的結果,推薦尼拉帕利口服劑量調整為200mg QD。中國卵巢癌患者的體重很少有超過77kg,NORA研究表明根據體重和血小板基線指標進行調整的個體化起始劑量不僅從很大程度上降低了不良反應,尤其是血液學毒性,且并不會降低其療效,而200mg QD的初始劑量服用方法也更加適用于中國患者。


02婦產科在線:臨床上有許多患者因復發次數較多,逐漸對鉑耐藥,化療不再敏感,對這類患者,PARP抑制劑還可以使用嗎?表現如何?


孔北華教授:卵巢癌復發一直是臨床治療的難點,一旦復發患者往往難以治愈。傳統上對于鉑敏感復發的卵巢癌,首先應評估患者是否還有手術機會,不具備手術條件的患者,選擇含鉑化療,如果為鉑耐藥患者,則選擇非鉑類藥物化療。PARP抑制劑能否代替化療用于復發性卵巢癌呢?


以尼拉帕利為例,單臂、開放標簽、II期的臨床試驗——QUADRA研究,主要評估了尼拉帕利單藥治療≥3線化療后復發的卵巢癌患者的療效。研究結果發表在Lancet Oncology上。


QUADRA研究共入組463例復發性高級別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者。其中,99%的患者治療線數≥4線,27%的患者治療線數≥6線,還有將近70%的患者為鉑耐藥或難治性的病例,這些患者是目前臨床上的一個難治性群體,往往很多藥物難以奏效。歷史數據顯示,經治療ORR很難超過10%,中位OS在5~10個月左右。QUADRA研究中所有患者均接受過至少3次或更多次的化療方案,之后患者每天一次300mg尼拉帕利治療,直至疾病進展。結果顯示,主要終點4-5線HRD陽性的鉑敏感復發性晚期卵巢癌的客觀緩解率(ORR)達到了28%,BRCA突變的患者總生存期(OS)達到了26個月,HRD陽性的患者為19個月,HRD陰性或未知突變類型的患者也達到了16.6個月,全體4線及以上患者的OS為17.2個月,可見尼拉帕利單藥治療大大提升了多線復發、鉑耐藥或難治性卵巢癌患者的總生存期,這是一個十分振奮人心的結果。說明對于多線復發的卵巢癌患者,應用尼拉帕利等PARP抑制劑后線治療仍然獲益。


除此之外,基于QUADRA研究,FDA首次將尼拉帕利單藥治療的患者人群從BRCA突變擴大到了HRD陽性,代替化療藥物用于復發性卵巢癌的后線治療,為更多的患者帶來了希望。目前在國內,一些正在進行的臨床試驗和真實世界的病例,也顯示出,尼拉帕利單藥可使鉑耐藥和難治性的復發卵巢癌患者獲益。因此,也期望尼拉帕利在國內也能獲批后線治療適應癥,讓更多鉑耐藥、多次復發的、難治性的復發卵巢癌患者獲益。


03婦產科在線:田媛醫生您好,首先恭喜您成功晉級。請您為大家分享一下您所分享的病例中PARP抑制劑的使用思路與所取得的成果。


田媛醫生:我今天分享的是關于鉑敏感復發卵巢癌患者尼拉帕利維持治療的病例。該患者第二次復發含鉑化療達到完全緩解后,遵循國內外主流指南推薦的治療方案,給予口服尼拉帕利維持治療。該病例的主要特點是第一次復發治療緩解后沒有維持治療,第二次復發治療緩解后選擇尼拉帕利維持治療,兩次復發后的PFS有明顯差異,說明PARP抑制劑維持治療對鉑敏感復發卵巢癌是應該推廣的規范化治療。


04婦產科在線:徐敬云醫生您好,也恭喜您成功晉級。在本次臨床診療分享賽中,您與其他選手同臺比拼,并獲得專家的點評和認可,請您分享一下您參加本次活動的體會和感悟。


徐敬云醫生:本次比賽中,我們充分準備了參賽病例,并對最新指南進行學習和回顧,也從其它病例的討論中歸納總結了可以汲取的經驗,給我很多啟發。首先,卵巢癌的治療一定要是規范化的治療;其次,在規范化治療的同時,也要學習最新最前沿的知識,將最前沿的經驗和藥物帶給患者,應用于臨床;第三,作為醫生要不斷地學習,負起醫生的責任,也對得起患者的信任。


05婦產科在線:張慶松醫生您好,同樣作為晉級選手之一,在本次活動中,除了賽事還有精彩的巡講,請您談談本次巡講對您今后的臨床實踐有何指導意義?


張慶松醫生:首先非常榮幸能有機會參加本次比賽并晉級,也非常感謝再鼎公司為我們提供了這樣一個學習交流的平臺,也感謝沈院長在此次活動中對我們的大力指導和幫助。在此次中華醫學會PARP抑制劑指南巡講暨臨床病例分享賽活動中,我得以重新學習了PARP抑制劑相關維持治療的指南文獻和治療方法,也有幸通過各位同道的臨床病例分享,學習到許多病例診療的思路和經驗。對于我個人來講,這是一次挑戰自我和提升自我的機會。對于我的臨床工作來講,這次活動有十分現實的指導意義,讓我可以在今后的工作中,給患者提供更多有理可依、有據可循的診療意見,讓更多卵巢癌患者從中受益。

 

專家簡介

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