婦科惡性腫瘤主要包括子宮頸癌、子宮內膜癌和卵巢癌等,化學治療(以下簡稱“化療”)是其主要的輔助治療措施,其中以鉑類為基礎的聯合化療,尤其是聯合紫杉類藥物,是婦科惡性腫瘤的基本化療方案。紫杉類藥物分為紫杉醇(溶劑型紫杉醇、紫杉醇脂質體和紫杉醇白蛋白結合型)和多烯紫杉醇(多西他賽)兩類。在婦科惡性腫瘤治療方面,國內外缺乏紫杉類藥物臨床應用專家共識,為使臨床醫師合理應用紫杉類藥物,規范診療行為,中華醫學會婦科腫瘤學分會組織專家討論并形成以下共識。


1?紫杉類藥物分類和藥理特點


1.1?溶劑型紫杉醇

溶劑型紫杉醇(以下簡稱紫杉醇)是半化學合成藥物,其抗腫瘤機制是通過促進微管蛋白二聚體的聚合并阻止其解聚達到穩定微管的作用,從而抑制分裂間期和有絲分裂細胞微管網的正常動態重組,同時導致微管束的排列異常,影響腫瘤細胞分裂。紫杉醇體內代謝呈非線性藥代動力學特征,靜脈給藥后其濃度在血漿中呈現雙相降低曲線,在體內分布尚未完全闡明,主要以非腎性清除。其系聚氧乙基代蓖麻油溶劑形成膠束包裹紫杉醇,水溶性相對較差,主要不良反應包括過敏反應、骨髓抑制、肌肉關節疼痛、肝毒性、神經毒性反應(神經軸突變性和脫髓鞘反應)等。因此,臨床使用前需行糖皮質激素預處理。


1.2?紫杉醇脂質體

紫杉醇脂質體系由磷脂、膽固醇等材料構成的類似于細胞膜磷脂雙分子層結構的脂質體(liposome)包載紫杉醇,旨在提高水溶性且無需添加聚氧乙基代蓖麻油。經靜脈給藥后藥物血漿濃度呈雙相曲線,血漿清除與劑量和靜脈滴注時間相關。血漿蛋白結合率為89%~98%,尿中僅有少量原型藥排出。紫杉醇脂質體是一種微米級、甚至納米級的微粒,注射進入血液后,易被網狀內皮系統攝取,富集于網狀內皮系統較豐富的器官,如肝臟、脾臟和淋巴結中分布最高,而在心臟、腎臟分布較少,表明紫杉醇脂質體較普通紫杉醇更易從血管滲透入腫瘤組織,具有淋巴結和網狀內皮系統組織器官被動靶向性,治療作用增強,心、腎毒性降低等優點。紫杉醇脂質體過敏反應少見,具有較好的安全性。


1.3?紫杉醇白蛋白結合型

紫杉醇白蛋白結合型是應用納米技術將疏水性紫杉醇與人血清白蛋白載體相結合,在體內較溶劑型紫杉醇更易分解,可經過胞吞作用將紫杉醇轉運至腫瘤組織,具有相對靶向性。其主要藥物代謝特點為線性藥代動力學,靜脈注射后濃度呈現雙相下降曲線,腎臟不是其主要代謝途徑,經糞便排泄占20%。與傳統溶劑型紫杉醇相比,其臨床劑量范圍較大(80~375 mg/m2)。本品過敏反應少見,臨床用藥前無需行糖皮質激素預處理,輸注時間短,臨床用藥方便。


1.4?多西他賽

多西他賽抗腫瘤機制與紫杉醇類似。藥代動力學研究顯示符合三室藥代動力學模型。多西他賽及其代謝產物經糞和尿排出分別占劑量的75%和6%。多西他賽溶于吐溫?80,溶劑為13% w/w的注射用乙醇水溶液。鑒于其有過敏反應、體液潴留、皮膚不良反應等,臨床使用前需行糖皮質激素預處理。


2?臨床應用循證證據和適用人群


2.1?卵巢惡性腫瘤

主要包括上皮性卵巢癌、生殖細胞惡性腫瘤和性索間質腫瘤等類型。其治療主要采取手術和化療,化療不僅是主要的輔助治療手段,且在綜合治療中與手術具有幾乎同等重要的地位。化療分為術后的初始化療(一線化療)、術前的新輔助化療、緩解期的維持化療和復發后的挽救化療(二線/多線化療)等。紫杉類藥物廣泛應用于上述各種化療中。


2.1.1?初始化療

上皮性卵巢癌/輸卵管癌/原發性腹膜癌(以下統稱“卵巢癌”)首次手術后需要進行以鉑類為基礎的聯合化療者[1],首選靜脈化療,亦可聯合腹腔化療。多項前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床試驗研究確立了鉑類(卡鉑/順鉑)聯合紫杉類藥物(紫杉醇/多西他賽)靜脈全身化療(3周療法)作為卵巢癌標準化療方案的地位[2-4]。早期高危患者化療3~6個療程,漿液性癌患者需行6個療程化療,晚期卵巢癌患者一般常規進行6個療程的化療。與標準3周療法相比,單周療法具有等效性且患者生活質量較好,老年人(>70歲)和/或有合并癥、對標準化療方案不能耐受者可選擇紫杉醇低劑量3周療法或單周療法。糖尿病或并發神經毒性患者使用紫杉醇脂質體更具優勢。由于卵巢癌腹腔播散的特點,鉑類聯合紫杉醇腹腔化療和熱灌注化療在理想腫瘤細胞減滅術后顯示有生存獲益[5-7],但需關注改變用藥途徑后的紫杉醇過敏問題和不良反應加重問題。惡性卵巢性索間質腫瘤術后初始化療推薦選用鉑類聯合紫杉類藥物方案。生殖細胞惡性腫瘤初始化療能否應用鉑類聯合紫杉類藥物方案替代經典的BEP方案目前正在臨床試驗中。


2.1.2?新輔助化療

新輔助化療在卵巢癌中的應用雖有爭議[8],但對于腫瘤較大、初次手術無法達到R0或手術風險較大的Ⅲ~Ⅳ期患者可以考慮新輔助化療,化療前須有明確的病理診斷結果(可通過細針抽吸、活檢或腹腔積液穿刺獲得標本)。各種鉑類聯合紫杉類藥物化療方案均可用于新輔助化療。


2.1.3?維持化療

緩解期給予化療旨在延遲復發,是為維持化療。大多數維持化療隨機對照臨床試驗研究未能顯示患者獲益,僅有一項研究顯示紫杉醇維持化療12周期方案的無進展生存時間較3周期方案延長[9],但因其較重的不良反應和其他研究未能顯示療效等問題,目前不推薦其作為臨床實踐應用方案。


2.1.4?挽救化療

卵巢癌復發分為鉑敏感復發和鉑耐藥復發兩種類型。鉑敏感復發患者化療首選以鉑類為基礎的聯合化療,主要包括含紫杉類藥物方案。鉑耐藥復發不推薦使用含鉑化療,紫杉類藥物加或不加靶向藥物是常用方案。


以上具體方案見表1。

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2.2?子宮頸癌

早期存在高危因素(盆腔淋巴結陽性、切緣陽性、宮旁浸潤)之一的宮頸癌手術后建議補充盆腔外照射放療+同期化療±陰道近距離放療;存在中危因素(淋巴脈管間隙浸潤、深層間質浸潤和原發腫瘤較大)者按Sedlis標準放療±同期化療;晚期、轉移和復發患者應行全身化療或同期放化療。宮頸腺癌是中危因素之一,需根據四因素(腫瘤直徑>3 cm、淋巴脈管間隙浸潤、外1/3間質浸潤、腺癌)模型決定治療方式,若存在任意2個因素應行放療。對于局部晚期宮頸癌,新輔助化療存在較大爭議[10],目前僅推薦在臨床試驗和缺乏放療條件的情況下應用。紫杉類藥物單藥或聯合用藥主要用于晚期、轉移、復發患者的化療[11-13]。


以上具體方案見表2。

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2.3?子宮體惡性腫瘤

子宮體惡性腫瘤主要有子宮內膜癌、子宮肉瘤等,需要根據分期和組織學類型分級等進行放療、化療和內分泌治療等相結合的輔助治療[14]。


2.3.1?子宮內膜癌

Ⅰ期子宮內膜樣腺癌術后應根據有無高危因素和組織學分級決定輔助治療方式。其高危因素包括:年齡≥60歲、深肌層浸潤和/或淋巴脈管間隙浸潤,補充治療以放療為主。ⅠA期G1/2/3和ⅠB期G1/2患者術后存在高危因素時,需行陰道近距離照射,但ⅠB期G3患者術后無論是否存在高危因素,均建議行陰道近距離照射和/或外照射±化療;Ⅱ期G3僅全子宮切除患者建議術后行外照射±陰道近距離照射±化療;ⅢA~ⅣA期患者術后以化療為主±陰道近距離照射,或外照射±陰道近距離照射±化療,ⅣB期患者建議行化療±外照射±陰道近距離照射。特殊類型子宮內膜癌如漿液性腺癌、透明細胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤等ⅠA期患者可行化療+陰道近距離照射,ⅠB~Ⅳ期患者建議行化療±外照射±陰道近距離照射。紫杉類藥物聯合鉑類或單藥化療可用于上述有化療指征的患者。復發性子宮內膜癌患者的治療與復發部位、既往是否接受過放療有關,經常輔以化療,化療方案推薦紫杉類藥物聯合或單藥治療[15,16]。


2.3.2?子宮肉瘤

術后輔助治療需要根據腫瘤的類型、組織學分級和分期綜合考慮。Ⅰ期子宮平滑肌肉瘤患者術后可觀察或化療;Ⅱ、Ⅲ期患者可化療和/或外照射;ⅣA期患者可化療和/或外照射,ⅣB期患者建議化療±姑息性放療。高級別子宮內膜間質肉瘤和未分化子宮肉瘤患者術后需要化療±放療。多西他賽聯合吉西他濱為子宮肉瘤術后首選方案之一[17]。局部復發的子宮肉瘤患者應根據先前是否行放療選擇手術±放療±全身治療,播散性復發轉移者建議行全身化療±姑息性外照射放療和支持治療。


以上具體方案見表3。

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2.4?妊娠滋養細胞腫瘤

妊娠滋養細胞腫瘤以化療為主,根據國際婦產科聯盟/世界衛生組織(FIGO/WHO)評分,低危患者(≤6分)首選甲氨蝶呤或放線菌素D單藥化療,高危患者(>6分)首選依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/環磷酰胺+長春新堿(EMA-CO)方案聯合化療。能否應用鉑類+紫杉醇(TP)方案作為一線化療替代EMA-CO方案目前正在臨床試驗中。含紫杉類藥物的化療方案主要用于復發、耐藥患者的挽救治療。TP/TE(紫杉醇+順鉑/紫杉醇+依托泊苷)和EMA/EP(更生霉素+依托泊苷+甲氨蝶呤/依托泊苷+順鉑)是最常用的挽救化療方案,研究顯示TP/TE的耐受性可能較EMA-EP更好[18,19]。具體方案見表4。

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2.5?外陰癌和陰道癌

外陰癌和陰道癌以手術治療為主,放療為輔。目前關于外陰癌和陰道癌的化療方案及其效果尚無明確標準和指南。建議前哨淋巴結或腹股溝/股淋巴結陽性或腫瘤超出骨盆的晚期患者可考慮輔助化療,推薦的一線化療方案包括順鉑、卡鉑、順鉑+紫杉醇、卡鉑+紫杉醇、順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗等。


3?不良反應及其管理


3.1?常見不良反應


3.1.1?過敏反應

紫杉醇的溶媒和紫杉醇均可引起過敏反應。因紫杉醇分子結構的疏水性,故在制備時使用聚氧乙基代蓖麻油(國產)或聚氧乙基-35-蓖麻油(進口)為溶媒,該溶媒分子結構中存在某些非離子嵌段共聚物,可通過兩種不同機制導致肥大細胞和/或嗜堿性粒細胞活化:①直接激活補體,產生過敏毒素,激活嗜堿性粒細胞、肥大細胞[20];②通過IgE介導的免疫機制[21]。此外,紫杉醇藥物本身也可通過以下途徑引起過敏反應:①直接激活嗜堿性粒細胞(而非肥大細胞),引起組胺釋放[22];②IgE介導的免疫機制[23-26];③IgG介導的免疫機制,通過作用于免疫復合物引起補體激活,導致過敏毒素C3a和C5a的產生,進而通過其表面受體激活嗜堿性粒細胞和肥大細胞[27]引起過敏反應。紫杉類藥物所致過敏反應系Ⅰ型過敏反應[28],多發生于前兩個療程開始輸注的2~10 min內,在紫杉醇治療過程中,約20%的療程和41%的患者出現過敏反應,其中2%的患者出現嚴重超敏反應,表現為呼吸困難、喉頭水腫、過敏性休克等重度癥狀,甚至危及生命。多西他賽過敏反應發生率低于紫杉醇,且癥狀較輕;而紫杉醇脂質體、紫杉醇白蛋白結合型則很少發生過敏反應。


臨床上需將過敏反應與輸液反應相鑒別。


3.1.1.1?預防

預處理可以明顯減輕紫杉醇的過敏反應。紫杉醇3周方案預處理推薦:治療開始前12 h和6 h口服20 mg地塞米松,治療前30 min給予H1受體拮抗劑(如苯海拉明50 mg或異丙嗪25 mg靜脈輸注)及H2受體拮抗劑(如西咪替丁300 mg或法莫替丁20 mg或雷尼替丁50 mg靜脈輸注),靜脈輸注地塞米松10~20 mg。紫杉醇周療的預處理方案缺乏大樣本研究數據,但頻繁輸注以上預處理藥物可能導致嚴重的淋巴細胞減少癥、皮炎、血栓性靜脈炎、卡氏肺囊蟲肺炎等不良反應[29],臨床需密切關注。


盡管進行了預處理,但仍有部分患者發生過敏反應,因此,在紫杉醇輸注時需要密切觀察與監護,特別是開始輸注的前10 min,需嚴密監測患者生命體征;輸注期間加強巡視。


3.1.1.2?處理

①立即停止紫杉醇輸注,更換輸液器和輸液瓶,確保靜脈通路通暢。

②保持呼吸道通暢,吸氧,及時清除呼吸道分泌物,必要時氣管插管。

③抗過敏治療:靜脈推注地塞米松5~10 mg,或靜脈滴注氫化可的松200 mg。

④嚴密監測生命體征,評估循環和意識水平。


輕度過敏反應經上述處理,患者生命體征平穩2~3 h后可采用脫敏療法和緩慢輸注的方式繼續嘗試紫杉醇治療。再次發生過敏反應者,可改用紫杉醇脂質體或紫杉醇白蛋白結合型,或非紫杉類藥物。


3.1.1.3?重度和危及生命時的搶救

一旦發生應立即停藥,迅速進行抗休克、抗過敏等治療:

①第一時間給予0.1%腎上腺素肌內注射 ,成人最大劑量為1 mg,每15~30 min重復1次;開通第2條靜脈通路,實施液體復蘇,前5~10 min以5~10 ml/kg的速率快速補充0.9%氯化鈉溶液,保證足夠的組織灌注。

②若患者出現嚴重低血壓或心搏驟停,心肺復蘇的同時給予0.1%腎上腺素溶液1 mg靜脈注射。當腎上腺素升壓無效時可靜脈滴注多巴胺溶液,以1~5 μg/(kg·min)開始靜脈注射,10 min內按1~4 μg/(kg·min)遞增,根據血壓情況進行劑量調整。也可將20 mg多巴胺加入200~300 ml的5%葡萄糖溶液中以75~100 μg/min的速率開始滴注,最大不得超過500 μg/min,密切觀察。

③維持呼吸,吸氧。呼吸抑制時注射尼可剎米(皮下注射、肌內注射或靜脈注射。成人常用量0.25~0.5 g/次,必要時1~2 h重復用藥,極量1.25 g/次)、洛貝林(肌內注射或皮下注射,成人3~10 mg/次,極量20 mg/次)等呼吸興奮劑,喉頭水腫影響呼吸時,行氣管插管或氣管切開,如發生呼吸心跳驟停,立即行心肺復蘇。

④抗過敏治療:a.糖皮質激素:靜脈推注地塞米松5~10 mg,或靜脈滴注氫化可的松200 mg或甲潑尼龍1~2 mg/kg(最高可至125 mg);b.H1/H2受體拮抗劑:苯海拉明50 mg(或異丙嗪25~50 mg)+雷尼替丁50 mg靜脈注射;神志清醒者可口服西替利嗪20 mg或氯雷他定10 mg。

⑤其他:補充血容量,糾正酸中毒,靜脈注射10%葡萄糖酸鈣溶液10~20 ml。密切觀察生命體征,記錄液體出入量。

嚴重超敏反應患者不建議再次嘗試普通紫杉類藥物。觀察24 h后可在密切監護下嘗試使用紫杉醇脂質體和紫杉醇白蛋白結合型,或非紫杉類藥物。


3.1.2?骨髓抑制

紫杉類藥物為細胞周期特異性藥物,所致骨髓抑制系劑量限制毒性,含紫杉醇的方案系發生骨髓抑制的中-高風險方案[30]。中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count,ANC)7~14 d降至最低,15~20 d基本恢復,當ANC<1.5×109/L時即可診斷為中性粒細胞減少癥。12%~20%的患者在使用紫杉醇過程中可發生中性粒細胞減少性發熱(febrile neutropenia,FN),即ANC<1000個/mm3伴單次體溫>38.3℃,或持續體溫≥38℃超過1 h。FN為中性粒細胞減少癥中最嚴重的臨床事件,嚴重者甚至發生感染和死亡。在使用紫杉醇的患者中[31],30%的患者和9%的療程中可能因此發生感染,最常見的感染是泌尿道和上呼吸道感染,1%的患者可發生致死性感染,必須引起高度重視。此外,還有7%的患者可出現3級及以上血小板減少(血小板<50×109/L),4%的療程和14%的患者有血小板減少所致局部出血。78%的患者治療中可出現貧血,其中16%的患者血紅蛋白<80 g/L,即3級或以上貧血。


3.1.2.1?預防

紫杉醇治療過程中應動態監測血液學毒性。發生血液學毒性應按照相關指南[30]進行處理,按不良反應級別對紫杉醇進行減量,根據患者情況必要時輸注成分血或全血、預防/治療性使用抗生素等。


3.1.2.2?處理

粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)的劑量及用法:

①短效G-CSF[重組人粒細胞集落刺激因子(recom-binant human granulocyte colony stimulating factor,rhG-CSF)]:化療結束24 h后使用,劑量為5 μg/kg,皮下或靜脈注射,1次/d;若為治療性用藥,需使用到ANC達到或接近正常水平。

②長效G-CSF[聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子(polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony stimu-lating factor,PEG-rhG-CSF)]:化療結束后24 h使用,劑量為6 mg或100 μg/kg皮下注射1次;不建議同時加用rhG-CSF[32],但若ANC<0.5×109/L持續時間≥3d,可以使用rhG-CSF進行補救治療。紫杉醇周療方案如何規范使用G-CSF目前尚無足夠證據,有待進一步研究。關于FN患者是否使用抗生素預防感染有一定爭議。通常需先按照國際癌癥支持治療學會風險評估表進行評分,≥21分者系感染低風險患者[33],可口服抗生素預防感染;感染高風險(<21分)患者需靜脈使用抗生素,降低或避免威脅生命的感染性疾病。


3.1.3 神經毒性

發生機制不清,紫杉類藥物抑制微管蛋白解聚所致的微管功能障礙可能是導致神經毒性的主要原因,軸突轉運需要完整的微管,神經元的存活和功能依賴于軸突的轉運。此外,紫杉醇急性疼痛綜合征的發生機制可能與炎癥相關因子有關。


臨床表現為急性暫時性神經毒性和慢性長期性神經毒性兩種類型。患者通常以感覺神經病變為主要表現,包括運動和感覺神經病變,呈劑量依賴性和累積性特點,部分可以逆轉[34]。當單次劑量>175 mg/m2時即可發生神經毒性反應,主要表現為肢體麻木、觸覺喪失、疼痛灼熱,呈手套-襪套樣改變,罕見癲癇大發作、暈厥、共濟失調[35],當劑量累積達400 mg/m2時可能發生嚴重外周神經毒性。紫杉醇較多西他賽更具神經毒性[35],任意級別神經病變的總體發生率分別為57%~60%和11%~64%;紫杉醇發生嚴重(3或4級)的感覺性神經病較多西他賽常見,分別為2%~33%和3%~14%。紫杉醇脂質體聯合卡鉑在降低相關不良反應發生率方面明顯優于普通紫杉醇聯合卡鉑[36]。


3.1.3.1?預防

尚無生物學標志物可以預測神經毒性的發生。總體來說,神經毒性的發生主要與累積劑量和強度有關,紫杉醇和多西他賽所致神經毒性的起始劑量分別為100~300 mg/m2和75~100 mg/m2。此外,還與年齡、種族、腫瘤大小、是否合并使用同樣有神經毒性的藥物以及是否有其他基礎神經疾病等有關[34]。


3.1.3.2?處理

加強患者教育和醫患溝通,及時處理。目前輔助治療藥物包括:

①谷胱甘肽:阻止藥物在后跟神經節聚集[37];

②鈣鎂合劑:螯合奧沙利鉑的代謝產物草酸鹽,降低其對神經細胞膜離子通道的影響[38];

③鈉離子通道阻滯劑:卡馬西平[39];

④氨磷汀(阿米斯汀):細胞保護劑[40];

⑤度洛西汀:明顯改善紫杉醇所致急性疼痛綜合征[34]。


3.1.4 脫發

紫杉醇常見不良反應,發生率高達80%,原因不明,影響患者生活質量,增加患者自卑感。但迄今為止,尚無高證據級別的有效預防方法。


3.2 少見的嚴重不良反應[31]

紫杉醇少見的嚴重不良反應文獻多為個例報道,心血管系統相關的嚴重不良反應有暈厥、心律失常(室上性心動過速、二聯律、完全性房室傳導阻滯)、高血壓和靜脈血栓。消化系統的嚴重不良反應有胃腸道穿孔、腸梗阻、胰腺炎、肝壞死、致死性肝性腦病等。呼吸系統嚴重不良反應有肺間質纖維化、肺栓塞、胸腔積液和呼吸衰竭等。另外,多西他賽有罕見重度手足綜合征、狼瘡性皮炎、大皰狀皮疹的報道。


紫杉醇輸注前應仔細詢問患者病史,包括既往史、家族史,評估患者基線情況。治療前與患者、家屬和/或監護人充分溝通,做好患者教育;輸注時建立外周或中心靜脈通道,使用心電監護儀,加強醫護巡視,及時發現不良反應。一旦發生嚴重不良反應,應立即停止藥物輸注,嚴密監測患者生命體征,常需多學科專家團隊共同參與,積極救治,并告知患者及其家屬不得再次使用紫杉類藥物。


綜上所述,紫杉類藥物是婦科惡性腫瘤常用化療藥物,廣泛用于卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌和其他一些罕見腫瘤的輔助治療,其與鉑類聯合使用是婦科惡性腫瘤的基本化療方案。與其他化療藥物相比,紫杉類藥物適應證較廣,有效率較高,患者對其不良反應的耐受性較好。除與其他化療藥物共有的血液學毒性之外,過敏反應與神經毒性的防治應引起臨床醫師的高度重視。


共識執筆人

李小平?姜?潔?尹如鐵?鹿?欣

李秀琴 張國楠?孔北華

共識專家組成員(按姓氏筆畫排序):

萬小平上海市第一婦嬰保健院

馬?丁華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

王丹波遼寧省腫瘤醫院

王世宣華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

王建六北京大學人民醫院

王新宇浙江大學醫學院附屬婦產科醫院

尹如鐵四川大學華西第二醫院

孔北華山東大學齊魯醫院

曲芃芃天津市中心婦產科醫院

向?陽中國醫學科學院北京協和醫院

劉繼紅中山大學腫瘤防治中心

李小平北京大學人民醫院

李秀琴中國醫科大學附屬盛京醫院

楊興升山東大學齊魯醫院

楊佳欣中國醫學科學院北京協和醫院

吳小華復旦大學附屬腫瘤醫院

吳令英中國醫學科學院腫瘤醫院

沈?鏗中國醫學科學院北京協和醫院

宋?坤山東大學齊魯醫院

張國楠四川省腫瘤醫院

趙?霞四川大學華西第二醫院

哈春芳寧夏醫科大學總醫院

姜?潔山東大學齊魯醫院

徐叢劍復旦大學附屬婦產科醫院

高雨農北京大學腫瘤醫院

郭瑞霞鄭州大學第一附屬醫院

崔?恒北京大學人民醫院

康?山河北醫科大學第四醫院

鹿?欣復旦大學附屬婦產科醫院

梁志清陸軍軍醫大學第一附屬醫院

程文俊江蘇省人民醫院

謝?幸浙江大學醫學院附屬婦產科醫院