作者:中國抗癌協會腫瘤內分泌專業委員會,中國優生科學協會女性生殖道疾病診治分會,中國優生科學協會腫瘤生殖學分會

通訊作者(按姓氏筆畫排序):王玉東(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院,上海 200233,電子信箱:owangyudong@126.com);張師前(山東大學齊魯醫院,山東 濟南 250012,電子信箱:r370112@126.com);周琦(重慶大學附屬腫瘤醫院,重慶 400030,電子信箱:qizhou9128@163.com);薛鳳霞(天津醫科大學總醫院,天津 300052,電子信箱:fengxiaxue1962@163.com)

執筆者(按姓氏筆畫排序):王玉東(上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院);王穎梅(天津醫科大學總醫院);王建東(首都醫科大學附屬北京婦產醫院);王丹波(遼寧省腫瘤醫院);向陽(北京協和醫院);張師前(山東大學齊魯醫院);張玉敏(山東大學齊魯醫院);鄒冬玲(重慶市腫瘤醫院);周琦(重慶大學附屬腫瘤醫院);薛鳳霞(天津醫科大學總醫院)

參與討論專家(按姓氏筆畫排序):王永軍(北京大學國際醫院);王靜(湖北省腫瘤醫院);王樹森(中山大學附屬腫瘤醫院);王莉(河南省腫瘤醫院);孫蓬明(福建醫科大學婦幼保健院);田小飛(陜西省腫瘤醫院);陽志軍(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院);李慶水(山東省腫瘤醫院);李長忠(山東省立醫院);張樹泉(山東大學齊魯醫院);張友忠(山東大學齊魯醫院);吳緒峰(湖北省婦幼保健院);吳綺楠(重慶大學附屬腫瘤醫院);陳兵(陸軍軍醫大學第一附屬醫院);陳潔(中山醫科大學第一附屬醫院);楊英捷(貴州省腫瘤醫院);范江濤(廣西醫科大學第一附屬醫院);周堅紅(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院);婁閣(哈爾濱醫科大學腫瘤醫院);高春英(吉林省腫瘤醫院);黃奕(湖北省腫瘤醫院);謝榕(福建省腫瘤醫院);程曉東(浙江大學醫學院附屬婦產科醫院);蔡建良(首都醫科大學北京世紀壇醫院);蔡紅兵(武漢大學中南醫院);魏代敏(山東大學附屬生殖醫院)


1  共識制定背景

遺傳性腫瘤綜合征系一個或多個基因致病性突變使個體某一器官或多個器官發生腫瘤,且突變基因可在家系中世代遺傳,多為常染色體顯性遺傳,約占全部腫瘤的5%~10%。遺傳性腫瘤與癌變通路上癌基因或抑癌基因等的胚系突變相關,根據胚系突變外顯情況,可分為完全和不完全外顯突變。婦科腫瘤多為不完全外顯突變,根據外顯率高低可進一步分為高外顯率突變、適度外顯率突變和低外顯率突變。遺傳性腫瘤在人群中所占比例不大,但家族腫瘤遺傳的易患性對其家庭成員的影響大。遺傳性腫瘤的規范咨詢有助于篩查和識別高危個體,依據遺傳學原則指導干預措施,不僅有利于腫瘤的預防和早期發現,還可參與患者生育決策的選擇和后續內分泌治療。


遺傳性致病基因突變相關的婦科腫瘤除有利于選擇遺傳相關腫瘤的治療外,特殊之處還在于采取有效干預措施。某些致病性基因突變與婦科腫瘤有關,同時增加包括前列腺癌、胰腺癌、結直腸癌等腫瘤的發病風險。可通過遺傳咨詢,充分告知婦科腫瘤遺傳性致病性突變基因攜帶者,包括預防性干預、干預措施對年輕女性未來的生育功能影響、致病性基因遺傳給后代的風險、預防性輸卵管/卵巢切除術后激素補充治療(HT)等。婦科腫瘤醫生、婦產科醫生應掌握遺傳性婦科腫瘤風險知識,了解降低腫瘤風險的預防策略,聯合生殖醫學醫生,為婦科腫瘤高危患者提供包括生育力保存和植入前遺傳學檢測等相關咨詢,制定診療計劃。


為了進一步推進遺傳性婦科腫瘤高風險患者的篩查、預防與治療,指導高風險患者制定生殖計劃和降風險手術后的內分泌規范化診治,中國抗癌協會腫瘤內分泌專業委員會聯合中國優生科學協會女性生殖道疾病診治分會、中國優生科學協會腫瘤生殖學分會,組織本領域專家對國內外遺傳性婦科腫瘤診療指南和相關研究數據進行綜合分析、討論和總結,依據我國國情,特制定本專家共識,以期為遺傳性婦科腫瘤提供優化的處理原則。


2  遺傳性婦科腫瘤

卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌是最常見的女性三大惡性腫瘤。遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征(hereditary breast and ovarian cancer,HBOC)、林奇綜合征(Lynch syndromes,LS)和Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndromes,PJS)與遺傳性卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌相關,三者均為常染色體顯性遺傳,HBOC和LS是臨床最多見的遺傳性婦科腫瘤,PJS人群發生子宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma,MDA)風險增加,但在臨床中罕見。


HBOC與抑癌基因致病性突變有關,大多數HBOC為BRCA1和BRCA2基因的胚系突變,約5%乳腺癌和10%~25%卵巢癌由HBOC所致,該綜合征患者同時具有較高的胰腺癌和前列腺癌發病風險。BRCA1和BRCA2致病性突變攜帶者,40歲后卵巢癌患病風險逐漸增加,50歲時卵巢癌發病風險達到20%和3%。70歲以下的BRCA1、BRCA2突變攜帶者,卵巢癌患病風險分別為39%~46%和10%~27%。除外BRCA1和BRCA2致病性突變與HBOC有關外,BRIP1致病性胚系突變攜帶者卵巢癌的相對風險(RR)增加8~11倍,RAD51C和RAD51D致病性突變也與卵巢癌患病風險相關,而上述卵巢癌相關突變基因BRIP1、RAD51C和RAD51D則與乳腺癌的發病無明顯相關性。TP53、CDH1、CHEK2和ATM突變與乳腺癌風險增加相關而與卵巢癌風險無關。STK11突變與卵巢性索間質細胞腫瘤的發生有關,PTEN突變與乳腺癌和子宮內膜癌風險增加相關,而STK11和PTEN這兩種基因突變與卵巢上皮性癌發病風險則無明顯相關性。


LS又名遺傳性非息肉性病結直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC),與結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、小腸癌、胰腺癌、前列腺癌、泌尿道癌、肝癌、腎癌和膽管癌等多種腫瘤風險有關。LS主要是由DNA錯配修復基因(MLH1、MSH2、PMS2或MSH6)引起的。HNPCC患者在70歲前罹患子宮內膜癌和卵巢癌的風險分別為42%~60%和9%~12%。HNPCC女性患者一生中大約有40%~60%的結直腸癌患病風險,該綜合征還與錯配修飾基因EpCAM突變有關。攜帶的致病性突變基因不同,罹患腫瘤的器官、部位、類型和終生累積發病率也有差異。3%~5%的結直腸癌、2%~3%的子宮內膜癌與LS相關。LS突變基因的外顯率因人而異,不同腫瘤的發生風險各有差異,LS相關子宮內膜癌終生患病風險高達60%,卵巢癌終生風險為24%。


PJS又名黑斑息肉綜合征,與乳腺癌、結直腸癌、胃癌、小腸癌、胰腺癌、卵巢腫瘤、宮頸MDA、子宮內膜癌和肺癌等多種腫瘤風險相關。大多數PJS病例發病是由于STK11基因致病性突變引起。據統計,PJS人群中96種癌癥發生風險增加,在20、30、40、50、60、70歲發生癌癥的風險分別為2%、5%、17%、31%、60%、85%;其中胃腸來源的癌癥最常見。乳腺癌風險為32%~54%,平均發病年齡37~59歲;宮頸MDA發病風險為10%,平均發病年齡34~40歲;子宮內膜癌發病風險為9%,平均發病年齡43歲。

婦科腫瘤密切相關的主要基因表達與腫瘤相關性見表1。證據推薦等級分級采用GRADE證據質量分級標準,見表2。


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3  遺傳性婦科腫瘤風險評估

遺傳性腫瘤風險評估可有效識別罹患某種腫瘤的高危人群或家族,評估內容包括個人史和家族史,評估病理報告、影像學資料及其他腫瘤高危因素亦涵蓋在內。遺傳性婦科腫瘤風險評估工作應由婦產科醫師或其他婦產科醫務人員進行。評估結果如提示遺傳性腫瘤風險高,推薦轉介給腫瘤遺傳學專家或遺傳學專家進行更深層次的家族史采集、風險評估、教育和咨詢,甚至需進行基因檢測和適宜的腫瘤篩查或采取降風險措施干預。


遺傳性腫瘤風險評估的初步工作即收集完整的家族史,患者初次就診即應采集腫瘤家族史信息,并定期更新。再次進行腫瘤風險評估的時機宜定于醫生與患者進行醫療決策或計劃制定時。采集要點如下:(1)一級親屬有無腫瘤史,包括兄弟姐妹、父母、子女。(2)二級親屬有無腫瘤史,包括(外)祖父母、姑姑(姨母)、叔叔(舅舅)、侄子(外甥)、侄女(外甥女)及同母異父或同父異母的兄弟姐妹。(3)對于每一位罹患腫瘤的親屬,均應記錄以下要點:①原發性腫瘤類型;②原發性腫瘤發病年齡;③母系或父系家族史。推薦家族史采集至少應延伸至三級親屬(推薦等級:B)。一些個人史或家族史特征與遺傳性腫瘤相關:(1)診斷為乳腺癌、卵巢癌或直腸癌的年齡較小或<50歲。(2)同一家庭成員罹患多類型腫瘤。(3)同一家庭成員,尤其是同一器官(如乳腺或結腸)多個原發腫瘤病灶。(4)多個近親家屬(如母親、女兒或姐妹患乳腺癌),尤其是同為父系或同為母系家屬,罹患同類型腫瘤。(5)某一特定腫瘤出現異常表現(如男性成員患乳腺癌)。(6)某些特定的良性疾病如皮膚疾病和骨骼系統發育異常等。(7)特定類型的腫瘤,如三陰性乳腺癌(雌激素、孕激素受體陰性及HER2表達缺失)及漿液性卵巢上皮性癌、輸卵管癌和腹膜癌提示HBOC,直腸癌伴DNA錯配修復缺陷和子宮內膜癌伴DNA錯配修復缺陷提示LS。


隨著遺傳學技術發展,可單基因檢測,亦可多個基因或多個成組基因進行檢測。對于遺傳性腫瘤可疑患者,究竟如何選擇基因檢測項目,關鍵在于充分的家族史和個人史評估。本共識建議多基因檢測,可同時檢測與家族中某一腫瘤或多個腫瘤表型相關的基因(推薦等級:B)。此外,個人史或家族史可能涉及多個基因變異,多基因檢測可提高致病性基因突變的檢出率。在基因檢測前應注意,接受同種異體骨髓移植者和近期或活動性血液惡性疾病者不推薦通過血液或唾液樣本進行基因檢測,推薦獲取個體成纖維細胞培養后進行基因檢測(推薦等級:B);如無法獲取此類細胞,使用唾液樣本有被供體DNA污染的可能。患者年齡<18歲時,不推薦常規進行基因檢測,因為此時所獲得的檢測結果不影響臨床管理策略(推薦等級:B)。


4  遺傳性婦科腫瘤的遺傳咨詢

4.1    遺傳性卵巢癌    對于所有罹患卵巢上皮性癌(包括輸卵管癌或原發性腹膜癌)的患者以及有卵巢癌個人史或家族史的婦女,建議進行遺傳咨詢(推薦等級:B)。初步風險評估應包括個人癌癥史和家族癌癥史及患者的種族背景(推薦等級:C)。具有下列1種或多種情形的婦女患有遺傳性卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的可能性增加,應接受遺傳咨詢并進行基因檢測(推薦等級:C):(1)卵巢上皮性癌、輸卵管癌或腹膜癌。(2)年齡≤50歲,患有乳腺癌,并有卵巢癌家族史;有卵巢上皮性癌、輸卵管癌或腹膜癌家族史。(3)患有胰腺癌并有2個或更多的近親患有乳腺癌,卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌,胰腺癌或浸潤性前列腺癌(Gleason評分≥7)。未患癌癥的婦女,但具有下列1種或多種情形時,患遺傳性乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌的可能性會增加,應接受遺傳咨詢并進行基因檢測(推薦等級:C):(1)符合上述1個或多個標準的一級或多級近親。(2)1名近親攜帶已知突變的BRCA1或BRCA2。(3)1名近親患有男性乳腺癌。


遺傳性卵巢癌遺傳咨詢包括以下內容:詳細族譜,評估風險,知情同意程序(包括就遺傳檢測的利弊、局限性、可能的結果以及與測試結果有關的實際問題和倫理問題),對患者和家屬進行宣教。基因檢測的所有可能結果:(1)BRCA突變真陽性:個體存有致病性BRCA突變。(2)BRCA突變真陰性:個體不存在致病性基因突變。(3)BRCA突變無意義陰性:個體中不存在致病性突變,不過,該陰性結果具有不確定性,可能的原因如下:①其他家庭成員尚未測試;②家族攜帶致病性BRCA變體,但由于測試的限制未檢測到;③家族攜帶另一種高風險突變的基因;④家族中不存在高風險突變。(4)不確定臨床意義的變異:存在BRCA基因的異常,但未明確該突變是否與癌癥風險相關。


4.2    遺傳性子宮內膜癌    大部分子宮內膜癌為散發病例,但約5%的患者是遺傳性子宮內膜癌,其特點是發病年齡比散發性子宮內膜癌患者平均年齡小10~20歲。對于遺傳性子宮內膜癌的篩查[如患有林奇綜合征、遺傳性非息肉性結腸癌(HNPCC)者]應在50歲以前進行。小于50歲患者或有家族史的子宮內膜癌或結腸癌患者建議進行基因檢測和遺傳咨詢(推薦等級:B)。林奇綜合征患2種惡性腫瘤如結腸癌或者卵巢癌的可能性增加,這些患者的親屬也是林奇綜合征的易感人群,因此建議根據子宮內膜癌患病年齡和家族患癌情況進行遺傳咨詢。


廣義的DNA錯配修復缺陷篩查基因包括MLH1、MSH2、MSH6、MLH1、PMS2缺失,需要進一步評估甲基化啟動子以判斷是體系突變抑或胚系突變。所有患者如果有其他DNA錯配異常或者其本人無基因改變,親屬有子宮內膜癌病史和(或)結直腸癌者,建議進行DNA錯配基因檢測和遺傳咨詢(推薦等級:B)。


有錯配修復(MMR)異常的患者均需要進行遺傳性腫瘤相關的基因檢測,并做遺傳咨詢。沒有MMR異常的患者,有顯著的家族性子宮內膜癌和(或)結腸癌的患者,也需要進行遺傳咨詢和檢測(推薦等級:B)。


4.3    遺傳性子宮頸癌    子宮頸癌的關鍵致癌因素是持續性高危型人乳頭瘤病毒感染,這是不爭的事實。但有極少部分子宮頸癌與致病性基因突變相關,即子宮頸微偏腺癌,主要是由STK11胚系突變所致。PJS臨床診斷需包括以下條件任意2項及2項以上:(1)2個及2個以上組織學證實為PJS型錯構瘤型息肉。(2)口腔、嘴唇、鼻子、眼睛或手指等皮膚黏膜部位出現色素沉著。(3)PJS家族史。具備上述任一條件的個體均推薦基因檢測和遺傳咨詢(推薦等級:B)。


5  遺傳性婦科腫瘤致病基因攜帶者的臨床管理

遺傳性婦科腫瘤致病基因攜帶者適時進行腫瘤篩查,能在可治愈階段發現病變,可降低患者死亡率。篩查方法因遺傳性腫瘤類型而異,盡管如此,篩查手段多是臨床常用方法,如婦科超聲、CA125檢測、子宮內膜活檢、宮頸細胞涂片等。此外,醫源性干預可有效降低遺傳性婦科腫瘤風險,包括藥物預防、降風險手術。預防性藥物多為性激素類藥物,主要是口服避孕藥。預防性雙側輸卵管-卵巢切除術、雙側輸卵管切除術和子宮切除術可降低遺傳性婦科腫瘤突變基因攜帶者的腫瘤發病風險,故稱之為降風險手術。遺傳性腫瘤患者發病時相對年輕,推薦高危患者在35~45歲或完成生育后實施降風險手術(推薦等級:B),降風險手術所致醫源性絕經、不孕、低雌激素綜合征的干預措施,見本共識第5、6部分。


5.1    篩查


5.1.1    遺傳性卵巢癌    目前尚無有效的篩查手段可早期識別卵巢癌,即使在BRCA1和BRCA2突變人群中也無萬全之策。經遺傳咨詢所篩選出的高危人群,基于生理和內分泌的考量,部分人群可能暫不接受或延期接受預防性雙側輸卵管-卵巢切除術。對于此類患者,推薦從30~35歲開始,聯合血清CA125檢測與經陰道超聲檢查定期篩查(推薦等級:B)。上述手段可做到早發現、早治療,盡管這種監測與篩查不能明顯提高總生存率,從衛生經濟學角度而言,可降低衛生經濟負擔。


5.1.2    遺傳性子宮內膜癌    子宮內膜癌篩查手段包括單純經陰道超聲檢查或子宮內膜活檢,聯合篩查包括經陰道超聲檢查聯合子宮內膜活檢、宮腔鏡檢查聯合子宮內膜活檢、內鏡檢查和宮腔灌洗液細胞學檢查等。LS相關子宮內膜癌的篩查策略,建議從30~35歲開始,每1~2年進行1次子宮內膜活檢(推薦等級:B)。


5.1.3    遺傳性子宮頸癌(MDA)    子宮頸癌篩查手段包括人乳頭瘤病毒檢測和宮頸細胞學涂片。推薦有性生活的PJS人群,從18~20歲開始每年進行1次婦科檢查和宮頸細胞學涂片篩查(推薦等級:B)。


5.2    藥物預防


5.2.1    遺傳性卵巢癌    基線研究提示,多種藥物如口服避孕藥(OCPs)、非甾體類抗炎藥、維生素A、抗血管生成藥物、多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑可以部分性預防卵巢癌的發生,其中以OCPs最為肯定。OCPs不僅能夠降低普通人群50%的卵巢癌患病風險,對BRCA1和BRCA2突變人群還具有良好的保護作用[總的相對風險(SRR)0.50;95%CI 0.33~0.75]。OCPs預防卵巢癌的保護效用隨著用藥時間的延長而增加,至于OCPs是否會增加BRCA突變人群乳腺癌的風險尚有爭議,研究表明OCPs會小幅增加普通人群乳腺癌的發病率,但在BRCA1和BRCA2突變人群的病例對照研究中并未得到驗證;薈萃分析表明,OCPs增加BRCA1(ES=1.59;95%CI 1.32~1.92)和BRCA2(ES=1.85;95%CI 1.30~2.64)突變人群乳腺癌的風險。基于上述2項互相矛盾的研究結果,慎重起見,對于無乳腺癌病史的BRCA1和BRCA2突變人群,可推薦應用OCPs以降低患卵巢癌風險(推薦等級:B),但應做到充分的知情同意。


5.2.2    遺傳性子宮內膜癌    一般人群應用OCPs可以降低50%的子宮內膜癌患病風險。LS患者應用甲羥孕酮或OCPs 3個月后,子宮內膜即可由增殖期轉化為分泌期,提示甲羥孕酮和OCPs或可用作子宮內膜癌的預防手段。左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮內膜癌前病變,能夠降低一般人群中子宮內膜癌的發生風險,但對LS相關子宮內膜癌預防證據尚不充分。一項回顧性研究顯示,應用OCPs時間1年以上的LS人群,較應用不足1年者的子宮內膜癌風險顯著降低(HR=0.39[95%CI 0.23~0.64];P<0.001)。推薦孕激素為基礎的OCPs用于預防LS女性相關子宮內膜癌(推薦等級:C)。


5.2.3    遺傳性子宮頸癌    目前,尚無在PJS人群或動物模型中開展藥物預防的報道。


5.3    降風險手術


5.3.1    遺傳性卵巢癌


5.3.1.1    降風險的輸卵管-卵巢切除術(risk-reducing Salpingo-oophorectomy,RRSO)    RRSO是目前降低卵巢癌風險最有效的方法,實施RRSO可降低卵巢癌發病率70%~85%。RRSO除了能夠降低高危人群卵巢癌死亡率,還能同時降低該人群乳腺癌的腫瘤死亡率和全因死亡率;推薦高危女性在完成生育計劃后實施RRSO(推薦等級:A)。RRSO的時機選擇依據患者年齡和基因突變而定,BRCA1突變攜帶者行RRSO的年齡為35~40歲、BRCA2突變攜帶者為40~45歲(推薦等級:B)。非突變人群不能受益于RRSO,保留卵巢者的全因死亡率反而顯著降低,不推薦普通人群實施RRSO(推薦等級:A)。


RRSO所取標本需要仔細的病理學檢查,大約10%的RRSO標本中發現存在上皮內瘤變或癌變,但凡RRSO標本,推薦分段式全輸卵管尤其是傘端剖切檢查(sectioning and extensively examining the fimbriated end,SEE-FIM),以2mm的間隔進行連續切片,以發現或排外隱匿性癌(推薦等級:B)。


實施RRSO前,應告知患者醫源性絕經的常見后遺癥,包括血管舒縮癥狀、骨質疏松癥、性欲下降、陰道萎縮干澀癥狀和心血管疾病等,同時也要告知相應的補救措施的利益與風險。


5.3.1.2    降風險的輸卵管切除術    大部分年輕BRCA1和BRCA2突變攜帶者,尤其具有生育要求以及顧慮于醫源性絕經患者,往往一時難以接受RRSO。證據表明,高級別漿液性乳頭狀癌大多起源于輸卵管,完整切除輸卵管及傘端能夠降低卵巢癌發病風險。2010年加拿大不列顛哥比亞卵巢癌研究組首次提出將預防性輸卵管切除術作為卵巢癌的一級預防策略,2018年加拿大婦產科醫師協會(SOGC)再次推薦預防性輸卵管切除術作為降風險手術。韓國婦產科學會(KSOG)和美國婦產科醫師學會(ACOG)亦相繼發布相關指南,認為子宮切除的同時進行機會性輸卵管切除術能夠預防卵巢上皮性癌,并且安全可行。實施降風險的輸卵管切除術前,告知患者RRSO是降低卵巢癌風險的標準手段;高危且暫不接受RRSO者,方可推薦雙側輸卵管切除術(推薦等級:B),同時應重點告知患者,雙側輸卵管切除術不等同于RRSO,該預防性措施不能夠降低乳腺癌的發病風險,也不能降低卵巢生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤的發生,鼓勵這部分患者隨著時間的推移,盡量最終接受雙側卵巢切除術。


5.3.1.3    雙側輸卵管切除術及延遲性卵巢切除術(BS/DO)    目前,BS/DO預防高危女性罹患卵巢癌有效性的數據有限。一項前瞻性、非隨機、對照研究納入43例BRCA1/2突變攜帶者,44%女性選擇BS/DO,各有28%女性選擇RRSO或定期篩查;BS/DO組未發生術中并發癥,且無隱匿性腫瘤,RRSO組僅1例發現輸卵管漿液性上皮內癌(STIC)。BS/DO的手術時機與RRSO年齡范圍相同,術后隨訪發現RRSO和BS/DO組患者總體上滿意自己的選擇,且顯著降低了對癌癥風險的擔憂和焦慮;但BS/DO組提早進行BS是否獲益更多,還需長期隨訪。荷蘭籌劃的一項前瞻性、非隨機、多中心研究,將BS/DO手術時機推遲到指南推薦RRSO年齡5年之后,目前尚無研究結果發表。BS/DO有效性和安全性證據有限,期待有更完善的前瞻性研究提供BS/DO有效性和安全性證據(推薦等級:B)。


5.3.1.4    附加性同步子宮切除術    在RRSO的同時,預防性子宮切除術是否能兼顧降低BRCA突變人群子宮內膜腫瘤風險尚有爭議。小規模研究,對20例子宮內膜漿液性乳頭狀癌(UPSC)患者基因檢測,發現4例攜帶BRCA1突變。具備RRSO指征而未切除子宮者,雖然子宮內膜癌總體發病風險未見升高,但BRCA1突變者的UPSC風險較Ⅰ型中高分化子宮內膜樣癌高(證據等級:B)。因此,對于高危人群,RRSO同時是否附加性行子宮切除術應遵循個體化原則,單純RRSO即可顯著降低輸卵管-卵巢-腹膜癌風險,具有手術風險低、術后恢復快等優點。附加性子宮切除術的最大優勢在于,不存在子宮內膜癌的后顧之憂,術后HT方案可直接過渡為單一雌激素治療,用藥簡便。RRSO是否附加子宮切除術,需將子宮切除術的風險和收益充分告知患者,在考慮指征的同時還應綜合患者個人意愿。RRSO同時行預防性子宮切除術的指征為:伴有子宮或宮頸病變具有明確的子宮切除手術指征,長期服用他莫昔芬者也可通過附加性子宮切除術獲益(證據等級:C)。


5.3.2    遺傳性子宮內膜癌    降低LS人群子宮內膜癌和卵巢癌的措施是全子宮和雙側輸卵管-卵巢切除術(total hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy,THBSO),預防性THBSO應基于以下因素并結合個體化原則:絕經期狀態、有無合并癥和明確的基因突變等,手術時機選擇在完成生育計劃后,尤其是年齡>40歲者(證據等級:B),THBSO前應當常規進行子宮內膜活檢,排除隱匿性子宮內膜癌(證據等級:C)。


5.3.3    遺傳性子宮頸癌    盡管已有證據證實預防性手術可降低HBOC和LS人群腫瘤風險,但目前尚無臨床研究探索預防性手術在PJS人群中降低遺傳性子宮頸腫瘤(MDA)風險的有效性。


6  遺傳性婦科腫瘤的生育力保護

6.1    保留生育功能    遺傳性婦科腫瘤人群腫瘤預防與生育力保留二者的理想平衡策略是完成生育后進行降風險手術,實施RRSO的最佳年齡段是35~45歲;若直系親屬發病年齡較早,推薦手術時機適當提前。婦科腫瘤高危女性的“育齡期”時間窗相對更短,如尚未完成生育而不得不考慮接受RRSO降風險手術時,建議借助凍卵或凍胚輔助生殖技術(ART)完成生育(推薦等級:B)。BRCA1和BRCA2突變攜帶者確診為婦科腫瘤,生育力保存(fertility preservation,FP)還需兼顧化療相關的不孕、早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)或醫源性絕經等諸多因素。


婦科腫瘤醫師要有腫瘤生殖學(oncofertility)的意識和理念,指導BRCA1和BRCA2突變攜帶者就診于生殖內分泌科,以便有相對富裕的時間評估基礎卵巢儲備,指導和實施生育力保存計劃,患者也能夠在溝通中充分知曉保留生育功能的時機以及植入前遺傳學檢測的利弊。卵巢儲備功能的評估方法有經陰道超聲卵巢竇卵泡計數(AFC)、抗米勒管激素(AMH)水平測定、早期卵泡期卵泡雌激素和雌二醇檢測,可預測控制性超促排卵的反應,醫患雙方共同決策是否需要或何時啟動生育力保存計劃(證據等級:C)。


兩項隊列研究表明,BRCA1和BRCA2突變攜帶者自然絕經年齡較非攜帶者提前。另有幾項研究比較了BRCA攜帶者與非攜帶者卵巢對促排卵的反應、AMH水平與卵巢竇卵泡計數,發現BRCA攜帶者卵巢儲備功能存在不同程度的降低;當然有些研究并未證實BRCA突變攜帶者存在妊娠率降低或更多其他生育力下降等問題。BRCA1/2突變攜帶者伴有生育障礙時,借助冷凍卵子和(或)胚胎ART完成生育計劃(證據等級:B)。

關于遺傳性婦科腫瘤患者冷凍卵子和冷凍胚胎有關的醫患溝通問題,首先要告知患者,卵子和胚胎冷凍保存只是爭取自身生育的機會,并不代表活產;其次,妊娠成功率在很大程度上取決于年齡,也受醫療技術、生活方式等其他因素的影響;再次,成功率可能因診療機構而異(證據等級:C)。患者自愿決策體外受精(IVF)的時機、意向可接受的ART周期數,醫生充分、全面告知患者與ART相關的腫瘤風險,盡管截止目前未發現助孕藥物會增加BRCA突變攜帶者乳腺癌的患病風險,但謹慎起見,助孕過程中要嚴格控制雌二醇水平,升幅盡量達到最小化,可選擇的方案是芳香化酶抑制劑(來曲唑)聯合促性腺激素刺激方案。一項關于助孕藥物對乳腺癌患者生存結局影響的研究,FP組120例患者接受促性腺激素聯合來曲唑促排卵治療,與非FP組217例患者對照,結果發現FP組患者生存率無明顯降低。關于婦科腫瘤高風險女性進行ART的安全性問題,有限數據證實ART至少在短期內不增加BRCA突變攜帶者的卵巢癌風險。


6.2    降風險手術后的生育問題

6.2.1    RRSO后的選擇    已保存冷凍卵子或胚胎而接受RRSO者,可借助體外受精-胚胎移植完成生育;否則可以考慮供卵完成生育。領養子女也是一種選擇。


6.2.2    子宮切除術后的選擇    育齡期婦女因子宮內膜癌或子宮內膜癌高風險而切除子宮者,如手術保留卵巢,理論上,患者仍可通過IVF等手段獲得生物學意義上的后代。


子宮移植術是實現生育計劃的新技術,最近有活產病例報道;但遺傳性婦科腫瘤高風險婦女,子宮移植術在保留生育功能中的作用和風險尚未確定。


7  遺傳和生殖

遺傳性婦科腫瘤為常染色體顯性遺傳,突變基因攜帶者有50%的概率將致病性突變傳遞給子代。植入前遺傳學檢測和產前診斷技術能最大程度地降低致病性突變向子代傳遞的風險(推薦等級:B)。


7.1    植入前遺傳學檢測    攜帶致病性基因突變的女性罹患癌癥風險較高,這類患者應接受植入前遺傳學檢測(preimplantation genetic testing,PGT)相關的遺傳咨詢(推薦等級:B)。PGT首先通過體外受精技術獲得胚胎,對胚胎(常在囊胚期)進行活檢,通過遺傳學檢測篩選不攜帶致病性基因突變的胚胎移植。對胚胎活檢細胞進行單基因缺陷(preimplantation genetic testing for monogenic/single gene defects;PGT-M)檢測的同時也可進行非整倍體檢測(preimplantation genetic testing for aneuploidy;PGT-A)。

不同于產前診斷的是,PGT-M在妊娠前就可以識別攜帶致病性突變基因的胚胎,有效規避妊娠期的擔憂和顧慮,避免妊娠期發現胚胎攜帶致病性突變終止妊娠。選擇PGT-M前,應充分告知下列相關事宜:首先,可獲得囊胚的數量受年齡、卵巢儲備等多種因素的影響;其次,理論上50%的胚胎不攜帶致病性基因突變,并不意味每例患者獲得的囊胚中有50%不攜帶致病性突變,有時這種概率可能為0。一項BRCA基因突變患者PGT的觀察性研究顯示,720枚胚胎中有294枚(40.8%)未攜帶BRCA突變基因;再次,PGT時機很重要,如有冷凍保存的卵子,一旦決定卵子體外受精便可考慮PGT-M,暫無生育計劃者凍存PGT檢測后胚胎。患者對借助PGT達到優生優育的策略仍有較多的顧慮。調查發現,高危婦女中僅有32.5%表示會選擇PGT-M。優化遺傳性婦科惡性腫瘤患者的生殖決策,為患者提供PGT相關的教育和咨詢仍十分必要(證據等級:C)。


7.2    產前診斷    產前診斷是妊娠期對胎兒進行染色體數目、結構異常及遺傳基因突變檢測等的技術手段,近幾十年來,絨毛取樣(chorionic villus sampling,CVS)和羊膜腔穿刺術已廣泛用于胎兒非整倍體或結構性染色體畸變的檢測,檢測時機分別為妊娠10~14周和15周后。CVS和(或)羊膜穿刺術提取胎兒/絨毛細胞通過不同技術路線不僅能確定胎兒染色體核型和染色體結構異常,還可檢測特定的致病性基因突變(證據等級:C)。隨著分子檢測技術的迅速發展與提高,胎兒游離DNA檢測技術(妊娠10周左右)內容不斷得以擴展,除傳統用于篩查排除胎兒非整倍體外,也可用于染色體大片段重復或缺失,致病基因拷貝數變異(CNV)篩查。隨著測序技術深度的不斷進步,通過提取外周血胎兒游離細胞,對于胎兒血型進行鑒定以及家族遺傳性疾病的基因檢測也開始逐漸開展。但因為胎兒游離DNA檢測技術尚處于篩查目的階段,臨床上尚不能作為產前最終診斷,同時也未被推薦用于腫瘤相關基因的產前診斷。根據CVS或羊膜穿刺術結果,診斷為攜帶致病性基因突變的胎兒,是否終止妊娠需考慮道德和倫理方面的問題。


7.3    RRSO后的隨診與HT    自然絕經前接受RRSO或THBSO,意味著提早進入醫源性絕經期。降風險手術后每年1次盆腔檢查,監測CA125水平,鼓勵體育鍛煉,補充鈣元素和維生素D,每隔1~2年進行1次骨掃描(推薦等級:C)。


RRSO后是否適用于HT存在不同觀點,研究認為,只要不存在禁忌證即可接受HT。HT能緩解絕經期癥狀,是否增加高危患者乳腺癌風險尚無定論。前瞻性研究發現,BRCA1突變患者RRSO后接受HT,不增加乳腺癌風險。50歲前行THBSO普通人群,術后心血管疾病風險明顯增加,全因死亡率升高。考慮到上述風險及手術干預引起的雌激素水平下降,無乳腺癌病史者接受HT其潛在獲益可能大于風險。患者存在HT禁忌證或無接受HT意愿,也可選擇非激素治療緩解血管舒縮癥狀,其中包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,SSRIs)、α2腎上腺素受體激動劑、飲食和生活方式調節等。絕經期癥狀的治療需結合病史和治療目標,遵循個體化原則,綜合考慮潛在腫瘤風險與機體獲益。HT用于婦科腫瘤高危女性的推薦見表3。


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遺傳性致病基因突變相關的婦科腫瘤除涉及腫瘤本身的規范治療與干預,降低腫瘤風險獲益,但非生理年齡喪失正常的解剖、生理乃至生殖功能,因此遺傳性婦科腫瘤的預防性醫療干預是一把“雙刃劍”,雖然從中可以獲益,對生育和內分泌功能的影響也不容忽視。婦科腫瘤遺傳性致病性突變基因攜帶者面臨近遠期的諸多問題,這包括預防性干預、干預措施對年輕女性未來的生育功能影響、致病性基因遺傳給后代的風險、預防性輸卵管/卵巢切除術后HT等。


遺傳性腫瘤風險評估可有效識別罹患某種腫瘤的高危人群或家族,主要內容為系統性個人史和家族史評估,應由遺傳咨詢師、婦科腫瘤醫師、婦產科醫師以多學科聯合形式進行。根據遺傳性腫瘤指南,在知情同意前提下,進行家族史詢問,應包括一級親屬、二級親屬和三級親屬,記錄腫瘤患者的腫瘤類型、發病年齡、父系和母系家族史等(推薦等級:B),繪制家系圖評估結果,如提示遺傳性腫瘤風險高,推薦轉介給腫瘤遺傳學專家或遺傳學專家進行更深層次的家族史采集、風險評估、教育和咨詢,甚至需進行基因檢測和適宜的腫瘤篩查或采取降風險措施干預。對于基因檢測項目選擇,應建立在腫瘤風險評估的基礎上,選擇適宜的項目。推薦選擇多基因檢測,提高致病性基因突變的檢測率;接受骨髓移植和近期或活動性血液惡性疾病者不推薦通過血液、唾液樣本檢測,推薦培養成纖維細胞后檢測;年齡<18歲者不推薦進行基因檢測(推薦等級:B)。


有卵巢上皮性癌個人史或家族史的婦女,建議進行遺傳咨詢(推薦等級:B);遺傳性卵巢癌綜合征初步風險評估應包括個人史和家族史(推薦等級:C);當風險評估表明可能存有特定的易感基因時,建議進行基因檢測(推薦等級:C)。遺傳性子宮內膜癌的篩查(如患有LS者)應該在50歲以前進行,小于50歲或有家族史的子宮內膜癌或結腸癌患者建議進行基因檢測和遺傳咨詢(推薦等級:B)。無論患者有無基因突變,有顯著的家族性子宮內膜癌和(或)結腸癌的患者均應進行遺傳咨詢和檢測(推薦等級:B)。具備以下任意1項者需行基因檢測和遺傳咨詢:(1)2個及2個以上組織學證實為PJS型錯構瘤型息肉。(2)口腔、嘴唇、鼻子、眼睛或手指等皮膚黏膜部位出現色素沉著。(3)PJS家族史(推薦等級:B)。


推薦BRCA1/2突變攜帶者從30~35歲開始行經陰超聲聯合血清CA125篩查(推薦等級:B);LS人群從30~35歲開始每隔1~2年進行1次子宮內膜活檢(推薦等級:B);推薦具有性生活的PJS人群從18~20歲開始每年進行1次婦科檢查和宮頸細胞學涂片篩查(推薦等級:B)。無乳腺癌病史的BRCA1/2突變人群,推薦應用OCPs以降低患卵巢癌風險(推薦等級:B);LS人群可應用孕激素為基礎的OCPs預防子宮內膜癌(推薦等級:C)。推薦BRCA1突變攜帶者35~40歲、BRCA2突變攜帶者40~45歲實施RRSO(推薦等級:B),標本推薦分段式全輸卵管及傘端剖切檢查(SEE-FIM),顯微鏡檢查排外或發現隱匿性癌(推薦等級:B);如高危患者暫不接受RRSO,方可推薦預防性雙側輸卵管切除術(推薦等級:B);RRSO是否附加子宮切除術,應遵循個體化原則。LS人群在完成生育計劃后(尤其年齡>40歲)推薦預防性THBSO(推薦等級:B);THBSO前應常規進行子宮內膜活檢,排除隱匿性子宮內膜癌(推薦等級:C)。PJS人群目前尚無藥物預防和降風險手術相關推薦。


婦科腫瘤高危女性的“育齡期”時間窗相對更短,推薦接受RRSO降風險手術者,借助凍卵或凍胚ART完成生育(推薦等級:B)。婦科腫瘤醫師要有腫瘤生殖學的意識和理念,指導BRCA1和BRCA2突變攜帶者就診生殖內分泌科,以便有相對富裕的時間評估基礎卵巢儲備,指導和實施生育力保存計劃(推薦等級:C)。如患者未保存凍卵或凍胚,可考慮供卵或領養子女等。


攜帶致病性基因突變的女性罹患婦科腫瘤風險較高,推薦接受植入前遺傳學檢測(PGT)的教育和咨詢(推薦等級:B)。產前診斷包括CVS和羊膜腔穿刺術用于胎兒遺傳性腫瘤的檢測,尚無推薦依據。


降風險手術后,推薦每年1次盆腔檢查,監測CA125水平,鼓勵體育鍛煉,補充鈣和維生素D,每隔1~2年進行1次骨掃描(推薦等級:C)。無乳腺癌個人史的BRCA1/2突變人群推薦HT(推薦等級:B);有乳腺癌個人史的BRCA1/2突變者不推薦HT(推薦等級:A);LS人群推薦HT(推薦等級:A)。


本共識旨在為遺傳性婦科腫瘤的遺傳咨詢、篩查、預防、生育力保護、醫療干預后的諸多問題提供指導性意見,在臨床實踐中需考慮患者的個體需求、所屬地的醫療資源以及醫療機構的性質決定。本共識制定不排除其他學術組織有關建議的合理性。(參考文獻略)