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戴爾珣醫師

戴爾珣,江蘇省蘇北人民醫院腫瘤科副主任醫師、碩士。中國抗癌協會微創治療委員會粒子治療分會青年委員,中華結直腸MDT聯盟揚州分會常委,江蘇省免疫學會轉化醫學專委會委員。從事腫瘤綜合治療16年,曾于北大醫學院第三醫院進修學習,在國內外雜志發表文章10余篇,主篇專著1本,獲江蘇省中醫藥科學技術獎三等獎1項。擅長腹部腫瘤多手段綜合治療,包括化療、放療、熱療、分子靶向及免疫治療等;擅長多部位惡性腫瘤放射性粒子植入治療;擅長腹腔熱循環灌注技術治療難治性腹水。


病例介紹


基本情況


秦xx,性別女,55歲。


主訴:宮頸癌膀胱受侵一年余。


現病史:患者2018年起出現間歇性小便失禁,于仰臥位時明顯,無其他伴隨癥狀。2019-03至我院就診,CT全腹部平掃:宮頸增大;膀胱后壁增厚,雙側腎盂、輸尿管擴張;肝右葉類圓形低密度灶。下腹部增強CT: 膀胱后壁增厚,雙側輸尿管遠段擴張;子宮頸增大。病程中患者偶有淡紅色血尿。


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既往史:2019年發現血壓偏高,未服藥,余無其它慢性病史,無輸血史,無過敏史。


個人史:無特殊個人史及家族病史可詢。


輔助檢查

于2019-04-04行膀胱鏡檢查術:術中見膀胱三角區內偏右側、右輸尿管口附近可見腫瘤,范圍約5*4cm, 基底寬。取活檢病理結果:(膀胱)鱗狀細胞癌。鱗癌相關抗原 25. 73ng/ml。免疫組化:(膀胱)癌組織EGFR (3+) 。盆腔MR(2019-4-12): 子宮頸占位,考慮腫瘤。膀胱后壁增厚,考慮占位可能、宮頸病變侵犯不除外;雙側輸尿管遠段擴張。MRI上腹部增強:肝右葉囊腫。右側腎盂積水伴輸尿管上段擴張。


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診斷


宮頸癌膀胱侵犯 Ⅳa期


治療經過


一線治療:

化療:2019-4-17至06-22化療共四周期,具體為:PTX120mg d1. 90mg d8+NDP30mg d1-4。

靶向治療:2019-4-22至08-08,泰欣生400mg,每兩周重復。


2019-7-15起行盆腔放療,DT50GY/25次。繼續泰欣生400mg治療。其后定期復查。


二線治療:

化療:2020-07-04至11-7共7周期:白蛋白紫杉醇300mg,每三周重復。

免疫治療:2020-07-04至11-7共7周期:替雷利珠單抗200mg。每三周重復。


療效評價


一線治療療效評價


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化療兩周期后2019-05-22日查盆腔MR: 子宮頸壁增厚,膀胱后壁增厚,子宮強化不均,與2019-04-12日MRI片比較病變較前明顯縮小。化療4周期2019-07-03盆腔MRI: 子宮頸壁增厚,膀胱后壁增厚,子宮強化不均,與2019-05-22日 MRI 片比較病變較前縮小。


治療后進展:

2020-3-24復查盆腔MRI見陰道中上段新增強化結節,患者未治療。2020-06-13患者因陰道少量出血行宮頸活檢: (宮頸)鱗狀細胞癌。同期MRI檢查見陰道中上段強化結節較2020-3-24增大。


二線治療療效評價


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2020-08-13盆腔MRI檢查示:宮頸腫瘤治療后改變,與2020-6-23比較縮小。2020-11-5盆腔MRI: 宮頸腫瘤治療后改變,與2020-8-13比較宮頸環形強化結節進一步縮小。


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腫瘤標志物變化情況(2019.04.16治療前至2020.10.25化療+免疫治療后)


診療依據


晚期及復發宮頸癌的治療手段有限,5年生存率不到20%。近年來,免疫治療,尤其是免疫檢查點抑制劑,在腫瘤治療中取得了突破性的進展。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)發布的2020年宮頸癌臨床實踐指南(第1版)推薦,PD-1抑制劑可用于程序性死亡蛋白1配體(PD-L1)陽性或錯配修復缺陷(dMMR)/高度微衛星不穩定性(MSI.H)的復發或轉移性宮頸癌的二線治療(2A)。


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2018年6月12日,美國FDA批準PD-1抑制劑Pembrolizumab用于晚期及復發宮頸癌的治療。FDA批準Pembrolizumab治療宮頸癌是基于KEYNOTE.158臨床試驗的結果。該項目是一項多中心、非隨機、開放標簽的試驗,共納入98例患有復發或轉移性宮頸癌的患者,其中77例(79%)患者腫瘤表達PD-L1且接受過至少1療程化療。治療方案為每3周靜脈注射200mg的Pembrolizumab,直至出現不可接受的毒性反應或出現疾病進展。主要療效結果是客觀反應率。中位隨訪時間為11.7個月,77例患者的ORR為14.3%(95%CI7.4~24.1個月),包括2.6%的完全反應和11.7%的部分反應。在腫瘤PD-L1表達陰性的患者中,沒有觀察到反應。


單獨使用免疫檢查點抑制劑時,晚期復發宮頸癌客觀緩解率僅為12.2%-17%。為提高免疫檢查點抑制劑的療效、拓展治療的適應證,近年來越來越多的聯合治療方案應用到臨床試驗中。


病例小結


該患者為宮頸癌膀胱受侵,分期為Ⅳa期。一線治療給予PTX120mg d1. 90mg d8+NDP30mg d1-4(4周期化療)+泰欣生 400mg(每兩周重復靶向治療)后僅達到PR。該患者病理結果為鱗癌,由于鱗癌對放療較為敏感,為了加強局控,一線治療同期給予患者盆腔放療,DT50GY/25次,并繼續給予靶向治療。患者于2020年3月已出現宮頸腫瘤復發征象,但未進行治療。2020年6月病情再度進展后二線治療給予白蛋白紫杉醇300mg+替雷利珠單抗200mg共7周期,治療療效良好,宮頸病灶持續退縮且10月復查SCC維持在正常范圍內。截止到目前,患者病情平穩,療效評估PR,治療期間暫未見免疫治療相關不良反應。


專家點評


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張西志教授

張西志教授,主任醫師  碩士研究生導師,蘇北人民醫院腫瘤科主任。江蘇省醫師協會放射腫瘤治療醫師分會副會長,江蘇省研究型醫院學會放療分會副主委,江蘇省醫學會化療與生物治療專業委員會委員,中國研究型醫院學會放射腫瘤學專業委員會肝癌放射治療學組委員,江蘇省抗癌協會腫瘤轉移與復發專業委員會常務委員,江蘇省抗癌協會化療專業委員會委員,江蘇省抗癌協會鼻咽癌專業委員會常務委員,揚州醫學會放射治療專業委員會主任委員,揚州醫學會化療與生物治療專業委員會副主任委員。


本例患者1年診斷為宮頸癌Ⅳa期,一線標準治療后8個月出現疾病進展。眾所周知,隨著疾病進展和對一線標準療法的耐受性降低,轉移性宮頸癌的治療選擇有限,預后較差。近年來,免疫治療在宮頸癌中的探索取得了一定的進展,就現有的研究數據來看,免疫治療的療效在難治性宮頸癌中已經顯現出十分明顯的優勢。NCCN指南已推薦免疫治療為PD-L1陽性或錯配修復缺陷(dMMR)/高度微衛星不穩定性(MSI-H)的復發或轉移性宮頸癌的二線治療(2A)。但在已發表的相關研究中,免疫治療聯合靶向治療也顯示出了對PD-L1陰性患者的潛在療效。本例在二次復發后考慮到再次給予傳統的治療方案可能療效欠佳,即給予免疫聯合化療的方案,于07-04、07-25、08-14、09-05、09-26、10-17、11-7予白蛋白紫杉醇300mg+替雷利珠單抗200mg治療7周期。從2020.8.3和2020.11.5兩次影像學檢查結果和SCC復查結果來看,免疫聯合化療的方案使患者持續好轉,取得了良好的療效。目前患者療效評估為PR,后續應關注患者療效維持情況并建議患者進行基因檢測以更好地預測治療效果。


病例思考


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張丙忠教授

張丙忠,醫學博士,主任醫師,副教授,中山大學孫逸仙紀念醫院婦科腫瘤專科主任,博士研究生導師。廣東省醫師協會婦科腫瘤分會秘書、委員;廣東省醫學會婦科腫瘤學組委員;廣東省精準醫學會婦科腫瘤分會委員;廣東省婦科微創學會常務委員。主要研究領域為婦科腫瘤的診治。主要專長:宮頸各種病變的手術治療、宮頸癌綜合治療;卵巢癌的手術、化療、維持治療以及免疫治療等綜合治療;子宮內膜癌的手術、放化療等綜合治療;復發性和青春期婦科腫瘤的診治。國內核心期刊發表論文60余篇,SCI收錄論文10篇;主持廣東省科學基金2項,廣東省藥學會基金1項;聯合基金2項;參加國家自然科學基金2項。


基礎研究證實晚期宮頸癌細胞表面有PD-L1的高表達,提示免疫檢查點阻斷治療在宮頸癌可能會有治療效果。最近的研究越來越關注PD-1/PD-L1通路在病毒所致惡性腫瘤發生發展中的作用機制。宮頸腫瘤中發現,PD-L1的表達能夠負調控T細胞的殺傷作用從而引起和促進HPV的持續感染。宮頸癌絕大部分和HPV的感染相關,既往也有研究證實了HPV感染與PD-L1表達之間的相關性。雖然宮頸癌的免疫治療尚處于起步階段,但初步的聯合治療療效數據良好。該病例應用白蛋白紫杉醇300mg+替雷利珠單抗200mg的方案體現出的療效也從臨床實踐的角度證實了聯合治療方案的有效性。


本病例中所用到的替雷利珠單抗系百濟神州自主研發,其Fab段與PD-1上的結合面與PD-1/L1的結合面大范圍重疊,與靶點親和力更強,能夠更大限度地阻斷PD-1與腫瘤PD-L1的結合,解離速率更慢,終末半衰期約為26天,達到同類藥物最高范圍。抗腫瘤活性IC50、EC50值也達到同類藥物最低范圍,顯示出了更強的抗腫瘤活性。期待以替雷利珠單抗為代表的國產PD-1單抗能夠在宮頸癌的治療中有更多優異的表現,為宮頸癌的臨床診療提供更多更好的選擇。