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盧淮武 教授

盧淮武,博士,中山大學孫逸仙紀念醫院,婦科腫瘤專科副主任,副主任醫師、副教授,碩士生導師。中國抗癌協會婦科腫瘤分會青年專委會副主任委員;廣東省醫師協會婦科內鏡分會青年專業組副組長;中國醫促會婦產科分會青年委員會秘書;中國醫師協會微無創專業委員會生育力保護學組委員;中國研究型醫院學會婦科腫瘤專業委員會青年委員;廣東省健康管理學會婦科專業委員會委員;廣東省婦幼保健協會女性生殖道感染性疾病防治專業委員會常務委員;《Journal of Clinical Oncology》中文版婦科腫瘤專刊編委會青年編委;逸仙婦瘤診療規范叢書之《婦科腫瘤診治流程》主編。

師從全國著名婦科腫瘤專家、手術專家林仲秋教授,熟悉掌握婦科惡性腫瘤的診斷和治療,尤其是宮頸癌、卵巢癌和內膜癌的診治。擅長腹式與腹腔鏡(包括單孔、機器人)下各種婦科良惡性腫瘤的手術,尤其是宮頸癌根治術、宮頸癌保留生育功能手術、卵巢癌和子宮內膜癌分期手術,腹主動脈旁淋巴結清掃術等。“腹腔鏡廣泛宮頸+盆腔淋巴結切除術(保留生育功能宮頸癌手術)”獲得2018年婦科腔鏡視頻賽-南越王大區賽婦瘤組第一名,2018年愛惜捷婦科腔鏡視頻秀華南區決賽婦瘤組一等獎,全國半決賽一等獎、全國決賽二等獎,第三屆婦科微創技術嶺南論壇視頻風云匯卓越獎(一等獎),第七屆中國宮頸癌防治工程學術年會青年醫師手術視頻比賽一等獎。目前主持國家自然基金1項,參與省級、市級課題多項,以第一作者發表SCI論文6篇(Gynecologic Oncology等),中文核心期刊論文10余篇。


病例資料



初始治療


1. 患者基本情況

患者,37歲,于2017年7月19日因“腹脹進行性加重半個月”入院。


2. 輔助檢查 

當地醫院全腹部CT:(1)雙側附件區占位,考慮惡性腫瘤;(2)胃竇壁增厚并強化;(3)考慮腹膜廣泛種植轉移;(4)大量腹水;(5)腹膜后多發淋巴結腫大。

腫瘤標記物:CA125:1361 U/ml;HE4:468 mol/L 。

胃腸鏡:未見腫瘤占位病變。


3. 治療

2017.7.27 在我院行“全子宮雙附件+盆腔腹主動脈旁淋巴結+骶前淋巴結+大網膜+闌尾切除術+腹腔熱灌注管放置術”(滿意減滅R1)。

左卵巢表面腫物切除術中送冰凍病理:(左側卵巢)惡性腫瘤,考慮為源于卵巢的低分化腺癌可能性大,核分裂易見,瘤巨細胞多見。


? 術后病理

(1)雙側卵巢及左側輸卵管漿液性腺癌(高級別),侵犯周圍纖維組織,并侵犯右側輸卵管漿膜層及宮體漿肌層,一些脈管內可見癌栓,雙側宮旁軟組織可見癌,子宮內膜呈增生期改變,宮頸組織呈慢性炎。

(2)(右髂總、右髂內、右髂外、右閉孔、右腹股溝、右腹主、左髂內、左腹主、骶前)淋巴結(3/3、1/2、1/4、4/6、2/3、6/6、1/3、8/9、6/6)轉移癌,纖維脂肪組織中可見癌巢浸潤。

(3)(腹膜病灶)組織中可見癌巢浸潤。閉塞性闌尾炎,漿膜層及肌層可見癌巢浸潤;(大網膜)纖維脂肪組織中可見癌巢浸潤。


? 術后診斷:卵巢高級別漿液性腺癌ⅢC期。


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? 術后治療方案總結如下。

5次腹腔熱灌注+6次靜脈化療。

(1)2017年8月2日行多烯紫杉醇+順鉑腹腔注藥化療。

(2)2017年8月23日及9月14日因多烯紫杉醇過敏(四肢肢端麻木),之后改行吉西他濱+順鉑腹腔注藥。

(3)2017年10月10日、11月2日行吉西他濱1400 mg+卡鉑600 mg 靜脈化療。

(4)2017年11月29日、12月19日行吉西他濱1200 mg+卡鉑450 mg 靜脈化療。

術后第3次化療腫瘤標記物降至正常,療效達完全緩解(CR)(CA125正常,影像學無異常),出院后定期復查腫瘤標志物。


復發治療


2018.9.3 

當地復查CA125為330.4 U/ml,9.25查CA125為653.10 U/ml。

PET-CT:局部未見明顯異常結節及代謝灶,雙側腹股溝及右側回盲部系膜區、腹膜后小淋巴結代謝稍活躍。病灶非孤立性,多發、散在,因此不考慮二次減瘤術。


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2018.10.9查CA125為671.9 U/ml,行吉西他濱+卡鉑方案化療。


2018.11.1查CA125為810.2 U/ml,不降反升,出現進展,遂改行聚乙二醇脂質體多柔比星(PLD)+洛鉑方案化療至CR。


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維持治療


基因檢測:BRCA1/2(-)。

2019.3.13

開始奧拉帕利+貝伐珠單抗維持治療。貝伐珠單抗使用22個周期后,于2020年5月停用;奧拉帕利至今仍在服用,目前已維持21.5個月。

CA125維持在 5~6 IU/L。

無明顯不良反應,偶有皮疹,血液毒性不明顯,無腫瘤復發征象。


病例小結


本例患者于2017年7月19日因“腹脹進行性加重半個月”入院治療,2017.7.27行R1腫瘤細胞減滅,術后診斷為卵巢高級別漿液性腺癌ⅢC 期。


2017年已有充分的證據顯示,腹腔化療可改善卵巢癌患者的預后(Ⅰ級證據)。特別在美國婦科腫瘤組(GOG)172以及GOG 172試驗的二次分析中,研究者發現腹腔化療給卵巢癌患者帶來的生存益處可持續至少10年;每增加1次腹腔化療,卵巢癌患者的死亡風險可降低12%,對于接受滿意細胞減滅術的患者,這一益處尤其顯著。


由于可顯著改善患者的預后,NCCN、FIGO、歐洲腫瘤內科學會(ESMO)均已將腹腔化療作為滿意腫瘤細胞減滅術后的晚期卵巢癌的一線治療方式之一。在2017年腹腔熱灌注化療(HIPEC)屬于較新的治療手段,在國內屬于探索階段,支持HIPEC應用的高質量證據并不多,Ⅱ級證據僅有2項,其他研究多為回顧性資料,存在樣本量小、混雜因素多等問題。


經與患者充分溝通,決定行順鉑熱灌注化療。患者共進行了腹腔熱灌注治療+6次靜脈治療,于2017年8月2日行多烯紫杉醇+順鉑腹腔注藥化療。因多烯紫杉醇過敏,患者出現嚴重的四肢肢端麻木癥狀,改行吉西他濱+順鉑腹腔注藥。2017年10月10日至2017年12月19日,行吉西他濱+卡鉑靜脈化療。化療后達CR,出院后定期復查腫瘤標志物。2018年9月3日復查,影像學和腫瘤標志物均提示患者卵巢癌復發,病灶非孤立性,多發、散在,因此不考慮手術治療。給予吉西他濱+卡鉑發現耐藥,更改方案為PLD+洛鉑化療至CR。


患者基因檢測診斷為BRCA野生型,且初始治療后PFI為8.5個月,屬于BRCAwt鉑敏感復發性卵巢癌。考慮到患者年僅39歲,第一次復發間隔較短,復發轉移風險高,遂二線治療結束后行“奧拉帕利+貝伐珠單抗”雙藥聯合維持治療,從2019年3月維持至今,PFS已達21.5個月,有效控制了病情,使維持治療后的無鉑間期明顯延長,達到初始治療后PFI的2.5倍。期間已于2020年5月停用貝伐珠單抗,單用奧拉帕利維持治療。隨訪CA125檢測維持在5~6 IU/L,無明顯不良反應,偶有皮疹;血液毒性不明顯;無腫瘤復發的征象。由此可見,BRCA野生型鉑敏感復發性卵巢癌年輕患者采用奧拉帕利+貝伐珠單抗雙藥聯合維持治療,能夠明顯推遲復發,延長生存,改善患者生活質量。


專家點評


張丙忠教授點評


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張丙忠 教授

張丙忠,醫學博士,主任醫師,副教授,中山大學孫逸仙紀念醫院婦科腫瘤專科主任,博士研究生導師。廣東省醫師協會婦科腫瘤分會秘書、委員;廣東省醫學會婦科腫瘤學組委員;廣東省精準醫學會婦科腫瘤分會委員;廣東省婦科微創學會常務委員。

主要研究領域為婦科腫瘤的診治。

主要專長:宮頸各種病變的手術治療、宮頸癌綜合治療;卵巢癌的手術、化療、維持治療以及免疫治療等綜合治療;子宮內膜癌的手術、放化療等綜合治療;復發性和青春期婦科腫瘤的診治。

國內核心期刊發表論文60余篇,SCI收錄論文10篇;主持廣東省科學基金2項,廣東省藥學會基金1項;聯合基金2項;參加國家自然科學基金2項。


含鉑聯合化療被公認為卵巢癌的標準治療方案,隨著疾病的進程,復發性卵巢癌患者對含鉑化療逐漸耐藥、無疾病進展時間逐漸縮短,需要維持治療延緩患者的疾病進展時間,延長含鉑化療后的無鉑間期;對鉑敏感復發的卵巢癌患者,在含鉑化療有效后(完全緩解和部分緩解),推薦使用PARP抑制劑進行維持治療,可顯著延長患者的無疾病進展時間。


近年來在卵巢癌維持治療中最大的進展就是PARP抑制劑,通過PARP抑制劑進行維持治療有其良好優勢。第一,不良反應大部分患者可以耐受,作為口服藥,不影響患者生活質量;第二,在療效方面,確實能為患者帶來獲益。許多研究表明,PARP抑制劑治療可以達到明顯延長卵巢癌患者的無進展生存期和無鉑間期的目的。


隨著sutdy 19、SOLO2、OPINION等研究結果的公布(圖1),證實了PARP抑制劑奧拉帕利維持治療可顯著延長鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS,目前各大權威指南包括NCCN、ESMO、ESMO-ESGO、中華醫學會婦科腫瘤學分會指南均推薦,PARP抑制劑維持治療為鉑敏感復發性卵巢癌標準治療方案。


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Study 19研究是一項奧拉帕利維持治療鉑敏感復發性卵巢癌患者的Ⅱ期研究,結果顯示,奧拉帕利維持治療組較安慰劑組中位PFS時間延長3.6個月(8.4個月 vs. 4.8個月),復發或死亡風險降低65%(HR=0.35,95%CI 0.25~0.49,P<0.001)。


亞組分析顯示,BRCA突變患者中位PFS時間延長6.9個月(11.2個月 vs. 4.3個月),復發或死亡風險降低82%(HR=0.18,95%CI 0.10~0.31,P<0.0001);BRCA野生型患者中位PFS時間延長1.9個月(7.4個月 vs. 5.5個月),復發或死亡風險降低46%(HR=0.54,95%CI 0.34~0.85,P=0.0075)。其研究結果讓我們看到,奧拉帕利單藥維持治療顯著改善了包括non-BRCAm亞組在內的PSR卵巢癌患者的PFS,沒有BRCA突變的患者也獲得顯著的PFS延長。


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OPINION研究是一項針對既往接受過二線及以上含鉑方案治療的non-gBRCAm PSR卵巢癌患者采用奧拉帕利單藥維持治療的單臂、Ⅲb期臨床研究。其結果顯示,對于non-gBRCA鉑敏感復發性卵巢癌患者,奧拉帕利維持治療是一種有效的治療方式。奧拉帕利維持治療使non-gBRCAm的鉑敏感復發性卵巢癌患者的中位PFS達到9.2個月(95%CI 7.6~10.9)。


72例患者(26%)出現≥3級不良反應事件(AEs),嚴重不良事件(SAEs)發生率為19%,無AEs相關死亡事件。AEs導致的暫停治療、減量治療及停藥發生率分別為39%、15%和7%。研究表明,對于non-gBRCA PSR卵巢癌患者,奧拉帕利維持治療是一種有效的治療方案,安全性與既往研究相似。


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OPINION研究中,與既往其他PARP抑制劑的同類研究數據相比,奧拉帕利安全性更優,3級以上AEs和減量治療發生率更低,顯示了其良好的安全性。對于接受長期治療的患者,藥物安全性無疑是療效獲益的前提,患者必須在可耐受的情況下,才可能持續接受治療從而獲得好的療效。


基于Study 19研究,奧拉帕利已獲批用于鉑敏感復發性卵巢癌患者的維持治療,無論BRCA突變與否。OPINION研究則進一步驗證了奧拉帕利對于所有鉑敏感復發患者的療效,增強了臨床用藥的循證證據,進一步完善并夯實了奧拉帕利為BRCA突變陰性PSR卵巢癌患者帶來的顯著臨床獲益。


此外,奧拉帕利的PSR卵巢癌適應證已被納入國家醫保目錄,藥物可及性大大提高,奧拉帕利維持治療的長期數據也體現了其良好的安全性,讓臨床醫生和患者可以更加放心地選擇。


本例患者在二線含鉑化療后開始奧拉帕利+貝伐珠單抗雙藥聯合維持治療,于今年5月停用貝伐珠單抗,之后僅使用奧拉帕利單藥維持治療,至今PFS已達21.5個月,未出現復發,且無明顯不良反應,再一次印證了奧拉帕利在鉑敏感復發性卵巢癌BRCAwt型中的良好療效和長期用藥的安全性,患者可以從奧拉帕利維持治療中明顯獲益。

 

何善陽教授點評


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何善陽 教授

何善陽,教授,廣東省人民醫院,博士,博士生導師,博士后合作導師,主任醫師,華南理工教授,婦科行政主任。中國醫師協會婦科微無創協會常務委員;廣東省醫師協會婦科腫瘤學會副主任委員;廣東省生育力保護學會副主任委員;廣東省精準醫學會分子病理常務委員;廣東省醫師協會婦科內鏡學會委員;廣東省醫學會婦科腫瘤學會委員;廣東省杰出青年醫學人才/芝加哥大學訪問學者;第三屆羊城好醫生/嶺南名醫。

從事婦產科工作20余年;主持國家自然面上及省市級項目十二項,科研經費近千萬元。發表論文90余篇,以第一作者或通信作者發表SCI 30余篇,總IF值128.2,總他引236次,最高單引58次。


PARP抑制劑與抗血管生成藥物聯用時,抗血管生成藥物可通過抑制腫瘤血管生成造成腫瘤細胞乏氧狀態,導致腫瘤細胞DNA損傷,其中最具細胞毒性的損傷就是DNA雙鏈斷裂(DSB),此時DNA復制壓力增加,DNA的復制壓力通過多種途徑下調同源重組修復相關蛋白的表達,如RAD51和BRCA1/2,從而相當于在HRR正常腫瘤中誘導HRD表型。其次,已有證據表明PARP抑制劑可減少血管生成。因此,與抗血管生成藥物聯用,可能會增加腫瘤對PARP抑制劑的敏感性。


鉑敏感復發性卵巢癌的一項Ⅱ期研究和初治晚期卵巢癌的一項Ⅲ期研究已證實,PARP抑制劑與抗血管生成劑聯合使用時,PARP抑制劑奧拉帕利能夠進一步提高非BRCA突變人群的療效。


奧拉帕利聯合西地尼布治療鉑敏感復發卵巢癌患者的II期臨床研究表明,聯合治療組患者的PFS顯著長于單藥治療組(17.7個月 vs. 9.0個月,P=0.005)。亞組分析發現,gBRCA野生型/未知的患者接受聯合治療后 PFS得到顯著改善(16.5個月 vs. 5.7個月,P=0.008),而gBRCA突變型患者的PFS僅有較小趨勢的增加(19.4個月 vs. 16.5個月,P=0.16)。專家觀點認為,PARP抑制劑奧拉帕利與血管生成抑制劑西地尼布聯合應用可明顯改善BRCA突變型和BRCA野生型高度漿液性卵巢癌患者的治療療效。


一項奧拉帕利聯合西地尼布治療鉑敏感復發性卵巢癌患者的Ⅱ期研究表明,與奧拉帕利單藥相比,聯合治療顯著延長患者PFS,其亞組分析提示獲益主要來自于非BRCA突變組。


研究對象為病理組織學診斷為高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌的鉑敏感復發性卵巢癌患者。受試者隨機分入奧拉帕利單用組或西地尼布+奧拉帕利聯用組,直至疾病進展。


最新結果表明,西地尼布+奧拉帕利聯用組的中位PFS仍顯著長于奧拉帕利單用組(16.5個月 vs. 8.2個月,HR=0.50;P=0.006)。基于BRCA突變狀態的分層分析表明,聯合治療顯著改善未知狀態或野生型gBRCA患者的PFS(23.7個月 vs. 5.7個月,P=0.002)和OS(37.8個月 vs 23.0個月,P=0.047),但是總研究人口的OS并無顯著差異(44.2個月 vs. 33.3個月,HR 0.64;P=0.11)。gBRCA突變患者兩組間PFS和OS相似。西地尼布/奧拉帕利聯用組最常見的3/4級不良事件仍然是疲勞、腹瀉和高血壓。


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與奧拉帕利單用相比,總的研究人群西地尼布/奧拉帕利聯合治療明顯延長鉑敏感復發性卵巢癌患者的PFS。其中的作用機制尚不明確,可能的解釋是抗血管生成治療引起的缺氧,通過關鍵修復蛋白的下調導致HRD增強對PARP抑制劑的敏感性。


有趣的是,在沒有gBRCA突變的患者中,西地尼布+奧拉帕利聯用不僅延長了PFS還顯著延長了OS。而在gBRCA突變的患者中沒有觀察到PFS和OS的改善。這提示雙藥聯用可能會使gBRCA野生型患者比胚系BRCA突變而存在HRD的患者獲益更大,而后者已經從奧拉帕利的單一療法中獲益。


PAOLA-1/ENGOT-ov25研究是一項大型Ⅲ期臨床研究,納入的是新診斷的FIGOⅢ~Ⅳ期高級別漿液性/子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管或原發性腹膜癌,經含鉑化療聯合貝伐珠單抗治療后,獲NED(無瘤狀態)、CR和PR的患者,不論BRCA突變狀態如何,接受奧拉帕利聯合貝伐珠單抗的雙藥維持治療,并與單藥貝伐珠單抗維持治療對比,旨在明確奧拉帕利聯合貝伐珠單抗雙藥維持治療可否進一步改善患者的PFS。


其主要終點結果顯示,在意向性治療(ITT)人群中,與貝伐珠單抗單藥相比,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療可使患者的中位PFS延長至22.1個月,貝伐珠單抗單藥維持治療組的PFS為16.6個月,雙藥聯合可降低疾病進展和死亡風險41%(HR=0.59,95%CI 0.49~0.72;P<0.0001)。


基于腫瘤組織BRCA突變狀態進行的PFS亞組分析顯示,BRCA突變患者奧拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療或貝伐珠單抗單藥維持治療患者的中位PFS分別為37.2個月和21.7個月(HR=0.31),非BRCA突變患者兩組的中位PFS分別為18.9個月和16.0個月(HR=0.71)。PAOLA-1研究表明,在標準的貝伐珠單抗一線維持治療中加入奧拉帕利,能夠顯著改善ITT人群的PFS。而奧拉帕利與貝伐珠單抗聯合使用的安全性和耐受性良好,生活質量無顯著影響。


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PAITC研究對PARP抑制劑單藥或聯合貝伐珠單抗或貝伐珠單抗在新診斷卵巢癌維持治療人群中進行了間接比較。采用傾向權重匹配PRIMA研究中患者的基線特征。根據已發表的PFS曲線重建PRIMA研究數據集。將兩個數據集合并,采用加權Cox回歸和Kaplan-Meier法評估療效。對所有患者(未進行生物標志物區分)和HRD陽性(截斷值為42分)亞組患者進行PAITC分析。


研究得出,對新診斷的晚期卵巢癌患者,無論在未進行生物標志物區分的全人群還是HRD陽性人群中,相較于PARP抑制劑單藥,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗可顯著延長患者的PFS。作為繼SOLO-1研究之后的第二項奧拉帕利一線維持治療晚期卵巢癌患者的陽性Ⅲ期試驗,PAOLA-1研究數據經過本次二次分析,仍與原研究結果高度一致。也就是說,不囿于BRCA突變患者,即無論BRCA突變狀態如何,奧拉帕利聯合貝伐珠單抗在全人群中均有明顯獲益,尤其是在HRD陽性人群PFS達到37.2個月,超過3年。


奧拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療,在提高療效、擴大獲益人群的同時,安全性也應得到關注。PARP抑制劑聯合抗血管生成藥物與PARP抑制劑單藥類似,AE以輕度或中度為主,且大部分AE可通過停藥、對癥治療、減量等方法得到控制。


本例患者為BRCAwt鉑敏感復發性卵巢癌,使用奧拉帕利+貝伐珠單抗二線維持治療13個月后,至今仍繼續使用奧拉帕利單藥維持治療,PFS已達21.5個月,CA125維持在5~6 IU/L,無明顯不良反應,且無復發征象,表明對于高腫瘤負荷+高復發風險的BRCAwt鉑敏感復發性卵巢癌患者,奧拉帕利與血管生成抑制劑聯合使用,能夠進一步提高非BRCA突變人群的療效,安全性與耐受性方面也有較好的表現。相信未來隨著更多數據的公布,PARP聯合不同靶向藥物的研究,將會為患者提供更多的選擇。