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徐漫漫 博士

徐漫漫,中山大學附屬第一醫院,婦科,主治醫師

研究方向:婦科腫瘤的規范化治療及精準治療

廣東省健康管理學會婦科腫瘤多學科協作(GO-MDT)專業委員會委員

廣東省臨床醫學學會——腫瘤學專業委員會青年委員

廣東省臨床醫學學會——腫瘤微創診療專業委員會青年委員


病例介紹


初始治療


?初始治療(無進展生存期PFS:28個月)

 

? 基本情況:患者36歲,因“下腹陣發脹痛1個月”于2011年8月入我院。既往史、個人史無特殊。月經婚育史:14歲月經初潮,既往月經規則,已婚,G3P1A2,育有1子,配偶體健。

 

? 婦檢檢查:雙附件區捫及腫物,左側約4cm×3cm×3cm大小,

右側約5cm×4cm×3cm大小,囊實性,邊界清,活動可,無壓痛。

 

? 輔助檢查:

CA125:61.7 U/ml。

外院盆腔MRI 提示:右附件區占位,考慮卵巢癌。

胃腸鏡:未見明顯異常。

2011-08-31我院全腹+盆腔CT(圖1):右側附件腫塊,大小約41×46×47mm,考慮卵巢癌;左側附件轉移;盆腔淋巴結轉移。

 

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圖1

 

? 初步診斷:卵巢癌伴盆腔轉移。

 

? 手術治療:2011-09-02剖腹探查,左卵巢見5cm×5cm×4cm大小腫物,右卵巢見5cm×6cm×6cm大小腫物,子宮后方漿膜、直腸窩、盆腔腹膜、乙狀結腸系膜表面散在菜花樣腫物,大網膜表面見綠豆大小結節,盆腹腔淋巴結無明顯腫大。行腹式次廣泛全子宮及雙附件切除術+大網膜切除+闌尾切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結清掃術。手術評價:減瘤滿意(R0)。術畢腹腔中放置順鉑120 mg。

 

? 術后病理分期:雙側卵巢高級別漿液性乳頭狀癌Ⅱb期。

 

? 術后化療:于2011.09-2012.01行紫杉醇+鉑類化療6療程,過程順利,具體過程如下。

 第1次:紫杉醇240 mg iv.dri+順鉑120 mg ip(術中) 

 第2-4次:紫杉醇210 mg iv.dri+卡鉑600 mg ip

 第5-6次:紫杉醇210 mg iv.dri+卡鉑550 mg iv.dri

 

? 經治療,患者CA125降至正常范圍(圖2),盆腹腔CT未見殘余病灶(圖2),初始治療評估達完全緩解(CR),進入隨訪觀察程序。

 

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圖2

 

第一次鉑敏感復發及治療


?第一次鉑敏感復發及治療

PFS:37個月

 

? 復發

1、自2014年9月(即完成初始治療后32個月)起多次復查CA125升高(圖3)。

 

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圖3


2、2015-3-19行PET-CT檢查示:肝S6及肝周、脾臟前后緣多發結節腫塊,代謝活躍,考慮腫瘤種植轉移(圖4)。

3、2015-3-23行CT檢查示:①肝周、脾周腹膜增厚并多發結節,肝S6結節,肝門區結節,考慮轉移瘤,肝臟及脾臟局部受侵犯(圖4)。

 

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圖4

 

? 第二次減瘤術:2015-03-30行肝部分切除術+脾部分切除術+膈肌部分切除術+右腎包膜切除術。

 

? 術后病理:提示肝、脾、膈肌、右腎切除物鏡下形態符合卵巢漿液性乳頭狀癌累及。

 

? 術后化療:于2015.04-2015.07行紫杉醇+卡鉑方案化療6療程,過程順利。 

 

? 經治療,患者CA125降至正常范圍,盆腹腔CT示病灶消失(圖5),首次復發治療評估達臨床CR,進入隨訪觀察程序。

 

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圖5


第二次鉑敏感復發及治療


?第二次鉑敏感復發及治療

 

?復發

 

1、患者完成二線治療后(2015年7月)37個月,即從2018年8月3日開始,CA125再次升高至75.8 U/ml(圖6)。

 

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圖6


2、2018-08-10全身PET-CT(圖7):右側心膈區、左側膈肌腳旁淋巴結轉移;肝S1轉移;脾臟轉移;腹膜轉移。

 

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圖7


2018-09-28

? 基因檢測:BRCA1/2(-)。

 

? 第二次復發后治療

自2018年8月11日至11月19日進行三線化療,吉西他濱+卡鉑方案化療3次、吉西他濱+貝伐珠單抗方案化療2次,具體如圖8,出現卡鉑過敏反應,但總體不良反應較輕。


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圖8

 

經治療,患者CA125逐漸降至正常范圍,2018年11月19日CA125為7.7 U/ml,2018年12月13日全腹+盆腔CT示右側內乳區、右側腋窩淋巴結轉移,脾臟轉移,即患者仍有殘余病灶(圖9)。患者二次鉑敏感復發臨床治療評估達部分緩解(PR)。

 

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圖9

 

維持治療


?維持治療

 

三線化療結束(2018-11-19)達臨床PR后,患者于2018年12月開始接受貝伐珠單抗500 mg iv.dri維持治療,并自2019年1月份開始口服奧拉帕利300 mg bid維持治療,至2020年2月6日完成貝伐珠單抗第16療程維持治療,具體方案如圖10,治療過程順利,出院后無特殊不適。

 

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圖10

 

患者維持治療期間病情平穩,無特殊不適,CA125無異常升高(圖11),2019-8-27復查CT,對比2018-12-12日CT片,見右側腋窩及右側心膈角腫大淋巴結較前縮小;脾臟內緣低密度影較前增大,不除外轉移瘤可能;肝S1低密度灶同前。

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圖11

 

病例小結與分析

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圖12


患者36歲,為卵巢高級別漿液性乳頭狀癌(FIGO Ⅱb期),2011-2012年經滿意的初始腫瘤細胞減滅術(R0)+含鉑化療(紫杉醇+鉑類方案6療程),達臨床CR,末次化療時間2012年1月。患者初始治療后的PFS為32個月。自2014年9月開始,CA125和CT檢查提示患者卵巢癌復發,盆腹腔多處轉移,2015年4月至2015年7月患者經二次減瘤術+含鉑化療(紫杉醇+卡鉑方案6療程)治療再次達臨床CR,末次化療時間2015年7月,進入隨訪觀察期。


患者第一次鉑敏感復發治療后的PFS為37個月。自2018年8月開始,CA125及全身PET-CT檢查提示患者第二次復發,且為胸腹腔多處轉移,2018年8月11日至11月19日進行三線化療(吉西他濱+卡鉑方案3次、吉西他濱+貝伐珠單抗方案2次),末次化療時間為2018年11月,治療期間患者出現鉑類化療藥物過敏的不良反應,因此后續兩程化療改為吉西他濱+貝伐珠單抗方案,未接受足劑量的含鉑化療。


經治療,患者CA125逐漸降至正常范圍,全腹+盆腔CT仍提示有殘余病灶,臨床治療達PR。患者自2018年12月開始吉西他濱維持治療,2019年1月開始奧拉帕利維持治療,至今,三線化療結束已達24個月。患者在有病灶殘余、高復發風險下,兩年來病情基本穩定,CA125無異常升高,影像學檢查提示脾臟內殘余病灶增大,其余病灶無變化或縮小。

 

首先,該患者第一次卵巢癌復發為鉑敏感復發,考慮本例患者年輕、一般情況好,病灶雖多處,但可切除性高,選擇二次手術聯合含鉑化療治療。根據NCCN指南建議,對于完成初始化療后6~12個月以上復發的卵巢癌患者,如果孤立腫瘤灶(或局限性灶)適合完整切除并且沒有腹水,可考慮二次腫瘤細胞減滅術。術后首選以鉑為基礎的聯合化療(1類證據),或參加臨床試驗,或按復發治療和(或)支持治療。


DECKTOP III研究及SOC-1/SGOG-OV2研究結果也證實,通過優化選擇患者(例如通過AGO評分、iMODEL SCR評分)以及優化手術團隊,二次腫瘤細胞減滅術(SCR)可以給經過篩選的患者帶來長期生存獲益,當然最強調的還有SCR手術的徹底性。得益于二次手術治療的徹底性,和紫杉醇+鉑類方案化療足量且足療程,本患者復發治療后的PFS達37個月。雖然關于SCR對患者預后作用及其影響大小尚無統一定論,但該患者的真實情況及DECKTOP III研究及SOC-1/SGOG-OV2研究結果讓我們再次清楚地認識到,滿意的手術和規范的化療仍是卵巢癌治療的基石。

 

第二,該患者第二次復發后,由于胸腹腔多處轉移,故而選擇化療,期間患者出現卡鉑過敏,更改化療方案,并添加抗血管藥物貝伐珠單抗治療。經過治療,患者的CA125降低,但影像學仍提示有殘余病灶,治療評估為PR,此時應該是隨訪、繼續化療還是維持治療?作為有卵巢癌病灶殘余、腫瘤負荷較重的高復發風險的高危人群,肯定不可以放任自流,隨訪顯然是不合適的。繼續化療,患者已經出現過敏反應,雖然尚在可耐受范圍內,但繼續應用誘發嚴重不良反應的風險增加。那么能否選擇維持治療?

 

維持治療的目標是盡量延長化療后的緩解期,延長PFS和無鉑間期,實現更長時間控制疾病。由于是長期治療,可接受的藥物毒副作用以及維持患者生活質量顯得尤為重要。維持治療在卵巢癌中的探索也并非一個新的概念,早期主要是延長化療周期,因為不良反應較重,同時獲益不太明確,從而最終NCCN指南不再推薦使用化療藥物進行維持治療。新的維持治療方案以靶向藥物為主,包括抗血管生成藥物和PARP抑制劑。

 

GOG213和OCEANS兩項III期研究證明貝伐珠單抗可用于鉑敏感復發性卵巢癌患者的維持治療,PFS延長獲益與一線相關研究類似,并得到NCCN指南的推薦。NCCN指南推薦復發后化療聯合貝伐珠單抗者,緩解停化療后可繼續使用貝伐珠單抗進行維持治療。

 

除抗血管藥物,近年來,PARP抑制劑為卵巢癌治療帶來革命性改變,將維持治療推上卵巢癌治療三大基石之一的地位。而作為權威官方的藥監審批機構,FDA等均批準幾種PARP抑制劑可用于鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療,而且批準的時間接近,可見也認為其療效類似。


奧拉帕利是獲批最早、數據最為完善的PARP抑制劑。基于Study19等研究,奧拉帕利于2017年和2018年分別獲得美國FDA和中國NMPA批準用于鉑敏感復發性卵巢成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解的維持治療。2019年11月28日,中國國家醫療保障局公布奧拉帕利片納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》乙類范圍,用于鉑敏感復發性晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療,無論是否存在BRCA基因突變。NCCN指南也推薦奧拉帕利用于鉑敏感復發性卵巢癌的維持治療,無需檢測BRCA突變。

 

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圖13


Study19研究是擁有隨訪時間最長、針對鉑敏感復發性卵巢癌患者維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究。研究顯示,奧拉帕利維持治療組較安慰劑組中位PFS時間延長3.6個月(8.4個月 vs. 4.8個月),復發或死亡風險降低65%(HR=0.35,95%CI 0.25~0.49,P<0.001)。


亞組分析顯示,BRCA突變患者中位PFS時間延長6.9個月(11.2個月 vs. 4.3個月),復發或死亡風險降低82%(HR=0.18,95%CI 0.10~0.31,P<0.0001);BRCA野生型患者中位PFS時間延長1.9個月(7.4個月 vs. 5.5個月),復發或死亡風險降低46%(HR=0.54,95%CI 0.34~0.85,P=0.0075)。本研究初步表明,無論BRCA是否突變,奧拉帕利均能夠延長患者的PFS,使鉑敏感復發患者獲益。

 

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圖14

 

在Study19研究中,奧拉帕利單藥維持治療顯著改善了包括non-BRCAm亞組在內的鉑敏感復發(PSR)卵巢癌患者的PFS。在SOLO2研究中,奧拉帕利維持治療也顯著延長了gBRCAm PSR人群的PFS。在此基礎上,探討奧拉帕利單藥維持治療在接受≥2線以上含鉑化療的non-gBRCAm PSR人群中療效的單臂、IIIb期研究——OPINION研究已經開展,并于今年公布了最新的中期分析數據。

 

該研究入組患者以2線復發和含鉑化療PR為主,超過80%的患者為BRCA突變陰性(gBRCA和sBRCA均為突變陰性)。數據截至2019年11月15日,中位PFS為9.2 個月,6個月PFS的比例為65.6%,12個月PFS的比例為37.0%,中位至首次后續治療或死亡時間(TFST)為13.4個月。即奧拉帕利延長non-gBRCAm患者的PFS和TFST,且奧拉帕利在各亞組中均有效,無論HRD/BRCA突變狀態如何。

 

基于以上證據,給予患者奧拉帕利+貝伐珠單抗的維持治療,使2次復發且治療后為PR的患者PFS維持至今,證明該方案安全有效。


專家點評


何勉教授點評

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何勉 教授

何勉,主任醫師,教授,醫學碩士,碩士研究生導師

中山大學附屬第一醫院婦產科副主任,婦科專科副主任

廣東省抗癌協會婦科腫瘤專業委員會副主任委員

廣東省女醫師協會婦科專業委員會副主任委員

廣東省醫學會婦產科學分會宮頸病變和陰道鏡學組副組長

中國腫瘤臨床學會(COSO)婦科腫瘤專家委員會委員

廣東省保健學會婦產科專業委員會常委

廣東省醫院協會臨床科主任管理分會委員

《中華細胞和干細胞雜志(電子版)》第二屆編委會委員


首先,患者為BRCA野生型的鉑敏感復發性卵巢癌,9年內2次復發、2次手術,第二次復發為胸腹多處轉移病灶,腫瘤負荷重,選擇含鉑化療3次,有卡鉑過敏反應發生,更改化療方案,加用貝伐珠單抗治療2次后,達臨床PR,影像學顯示有殘余病灶,患者屬于高危人群,再次復發風險高,為控制疾病進展,降低復發風險,選擇奧拉帕利聯合貝伐珠單抗聯合維持治療,目前,患者三線化療結束已經24個月,病情基本穩定,無不可耐受的不良反應發生,患者治療依從性好,說明對于臨床治療達PR的中晚期卵巢癌患者,維持治療可有效控制病情,是一種有效的延長無鉑間期和PFS的方法。

 

復發性卵巢癌的維持治療,主要針對鉑敏感復發患者,鉑耐藥患者尚缺乏相關數據。鉑敏感復發患者經過含鉑化療達到完全或部分緩解后,進行相應的維持治療,從而延長PFS,推遲復發時間。目前國際上有3種PARP抑制劑獲批用于這類患者的維持治療。


2014年奧拉帕利作為首個獲批的PARP抑制劑上市,后不斷拓展適應證,對于鉑敏感復發性卵巢癌維持治療的療效數據主要來自Study19、SOLO2和OPINION等研究,這些研究奠定了PARP抑制劑這一類藥物在鉑敏感復發性卵巢癌維持治療中的地位。奧拉帕利和尼拉帕利均已在國內獲批用于這類患者的維持治療。其中奧拉帕利用于鉑敏感復發患者維持治療的適用證已納入國家醫保,有望造福廣大國內患者。

 

貝伐珠單抗是目前研究最多的抗血管生成藥物,目前已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于卵巢癌的初始治療及復發治療。OCEANS試驗將484例鉑敏感復發性卵巢癌患者分入貝伐珠單抗組或安慰劑組,結果顯示,貝伐珠單抗組中位PFS較安慰劑組延長4個月(12.4月 vs. 8.4月,P<0.0001),客觀緩解率(ORR)高于安慰劑組(78.5% vs. 57.4%,P<0.0001)。


另一項III期臨床試驗GOG-0213給與鉑敏感復發性卵巢癌患者貝伐珠單抗聯合化療并后續維持治療,對照組選擇安慰劑。研究結果表明,校正數據后貝伐珠單抗組總生存期(OS)較對照組明顯延長(42.2月 vs. 37.3月,P=0.0447),PFS延長3.4個月(13.8月 vs. 10.4月,P<0.0001)。

 

2019年EMSO年度會議上一項試驗(PAOLA-1/ENGOT-ov25)將已經進行過腫瘤減滅術+紫杉醇聯合鉑類為基礎的化療+接受貝伐珠單抗≥3周期的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者隨機分入聯合組(奧拉帕利聯合貝伐珠單抗維持治療)或單藥組(安慰劑聯合貝伐珠單抗維持治療)。與單藥組相比,聯合組的中位PFS明顯延長(22.1月 vs. 16.6月,P<0.0001),聯合組疾病進展和死亡的風險降低41%(HR=0.59,P<0.0001)。


在BRCAm亞組中聯合組與單藥組PFS分別為37.2個月和21.7個月,疾病進展和死亡的風險下降了69%(HR=0.31)。HRD陽性亞組中(包括BRCAm),PFS分別為37.2個月和17.7個月,聯合治療使疾病進展和死亡的風險下降了67%(HR=O.33)。HRD陽性亞組(不包括BRCAm)中聯合治療使疾病進展和死亡的風險下降了57%(HR=0.43)。在HRD陰性組,聯合治療與單藥治療無統計學意義。由此可見,在卵巢癌一線維持治療中,奧拉帕利+貝伐珠單抗能顯著改善患者的PFS。


盡管目前尚無聯合方案在復發性卵巢癌患者維持治療中的證據,但考慮到患者已經發生鉑類化療藥物過敏反應,且因此停用卡鉑而應用了貝伐珠單抗進行復發治療,并且治療后仍有殘余病灶,予以患者奧拉帕利+貝伐珠單抗的聯合維持治療方案。患者接受該方案維持至今,病情穩定已近兩年,表明了聯合方案的長期有效性和安全性,再次印證了維持治療對改善患者生存的重要性,應作為復發性卵巢癌患者的標準治療。



何文靜教授點評

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何文靜 教授

何文靜,四川省人民醫院婦產科副主任醫師

四川省醫學會婦科腫瘤分會委員

四川省預防醫學會婦科腫瘤分會委員

四川省醫學會流行病學委員會委員

1997年畢業于重慶醫科大學臨床醫學系,從事婦產科臨床一線工作20多年,現在婦科腫瘤化療病房從事婦科惡性腫瘤的化療和綜合治療,是婦科腫瘤化療學組組長,對于女性生殖系統惡性腫瘤的化療,靶向治療,基因免疫治療等綜合治療積累了豐富的臨床經驗。


患者初診為卵巢漿液性腺癌IIB期,治療至今已有9年,經歷兩次手術、三次化療,目前維持治療已23個月,病情穩定。基因檢測為BRCA陰性。


一、初始治療

2011.09-2012.05滿意腫瘤細胞減滅術+TC方案化療6療程,評估療效CR。


二、第一次復發治療

2014.9患者CA125升高,考慮生化復發,觀察隨訪至2015.3,影像學提示脾周肝周上腹復發病灶,行二次腫瘤細胞減滅術+TC方案化療6療程,2015.7化療結束,評估療效CR。


1. NCCN指南推薦:單純CA125升高,患者無癥狀,沒有影像學異常,可選擇觀察隨訪直至出現臨床復發再進行治療,并不影響患者預后和OS。


2. 二次腫瘤細胞減滅術:DECKTOP III研究及SOC-1/SGOG-OV2研究結果均顯示,鉑敏感復發卵巢癌患者行二次腫瘤細胞減滅術達到R0再行化療,較單純化療者的PFS和OS都有獲益。評估能否達到R0、選擇合適的患者是二次腫瘤細胞減滅術的關鍵。


三、第二次復發治療

2018.8其CA125再次升高,PET提示右側心膈區、左側膈肌腳旁淋巴結轉移;肝S1轉移;脾臟轉移;腹膜轉移。2018.8至2018.11行吉西他濱+卡鉑3療程,吉西他濱+貝伐珠單抗2療程化療,評估療效PR。


1. 此次復發病灶廣泛,淋巴結轉移,無法進行手術,行復發化療。


2. 多次含鉑化療后可能出現鉑過敏,甚至少數人出現嚴重過敏反應,而且對一種鉑過敏后可能對其他鉑也會過敏,建議在有條件的醫院可考慮鉑脫敏治療,該例患者予以換用抗血管藥物。


四、維持治療

PARP抑制劑上市以來因其亮眼的研究數據和優異的臨床效果,維持治療已經作為晚期卵巢癌患者治療中的一種重要手段。


1.SOLO2數據表明,二線維持治療能延長BRCA突變鉑敏感復發性卵巢癌患者的OS達12.9個月。


2. GOG213證明,貝伐珠單抗用于鉑敏感復發性卵巢癌患者的維持治療有PFS延長獲益,對于有胸腹水、存在殘留病灶的患者有OS的獲益。因此,NCCN指南推薦復發后化療時聯合貝伐珠單抗者,達到CR/PR可繼續使用貝伐珠單抗維持治療。


3. PAOLA-1比較了奧拉帕利+貝伐珠單抗、安慰劑+貝伐珠單抗用于卵巢癌初始治療后患者的一線維持治療,可改善PFS(22.1個月 vs. 16.6個月)。因此,NCCN在一線維持治療中推薦,不論是否有BRCA突變,初始治療中加用貝伐珠單抗的患者,維持治療都可以選擇貝伐珠單抗+奧拉帕利。


此例患者采用奧拉帕利+貝伐珠單抗做維持治療應該是參考了以上臨床研究數據,后者證實了貝伐珠單抗、奧拉帕利、貝伐珠單抗+奧拉帕利維持治療的療效。從患者目前情況看維持治療是有效的,而且耐受性也是非常好的。


后面需要思考的是,奧拉帕利+貝伐珠單抗一線維持治療建議兩年;PARP抑制劑二線維持治療,建議用藥至病情進展或者副反應不能耐受。此例患者采用奧拉帕利+貝伐珠單抗維持治療馬上滿兩年,接下來是停止維持治療?繼續雙藥方案維持治療?改用奧拉帕利或者貝伐珠單抗單藥維持治療?繼續雙藥維持治療要充分關注藥物不良反應,停止維持治療或者換成單藥要考慮療效的問題,應充分溝通,制訂個體化的方案。