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崔萍 博士

崔萍,哈爾濱醫科大學附屬腫瘤婦二科主治醫師、博士在讀

專業特長:婦科常見腫瘤,如宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢腫瘤及滋養細胞腫瘤的診斷和手術、化療及綜合治療

發表SCI 文章3篇

中國醫師協會黑龍江省分會會員

中國臨床腫瘤學會會員


病例介紹


初始治療


1. 患者基本情況

患者,女,65歲,于2015年7月以“腹脹4個月余”為主訴入院。無腫瘤家族史。


2. 體格檢查

查體:基本生命體征平穩,心肺無明顯異常,腹膨隆,移動性濁音(+),雙下肢無浮腫。

婦檢:盆腔可及實性腫物,大小約為9.0*7.0*6.0 cm3,形狀不規則,活動度尚可。

三合診:子宮直腸窩質硬增厚,指套退出無血染。


3. 輔助檢查

(1)腫瘤標志物:CA125,640 U/ml。

(2)全腹MRI:盆腔占位,考慮卵巢惡性占位可能,盆腹腔中等量積液,大網膜增厚,考慮轉移瘤。


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4. 診斷

盆腔占位(卵巢癌III期可能)


5. 治療

ECOG評分:0分,可耐受化療。

心肺功能評估:可耐受手術。

腫瘤活動度尚可,考慮能夠達到滿意的減瘤術。

于2015年7月22日行“全子宮雙附件大網膜切除術+盆腔淋巴結清掃術(R1)”治療。

既往闌尾已切除。

術中可見腸系膜表面多發粟粒樣轉移灶;左附件增大,約為8.0*8.0*7.0 cm3,包膜不完整,活動尚可,腫物后壁侵及子宮后壁及直腸前壁;大量淺黃色腹水約2000 ml;肝、脾表面可見粟粒樣轉移灶;大網膜攣縮呈餅狀。


術中病理:(左附件)腺癌。

術后病理診斷:(左附件)中分化漿液性乳頭狀腺癌。右輸卵管、大網、盆底轉移灶、子宮漿膜及宮壁可見癌(+),右卵巢組織,萎縮性宮內膜,宮頸組織,各組淋巴結0/12(右閉孔0/4、右髂外0/0、右髂總0/1、右股深0/2、左閉孔0/2、左髂外0/1、左髂總0/0、左股深0/2)。

HE4(3+);ER(-);PR(-);P53(2+);K167指數約30%;MDR(-);CA125(2+)。

 

術后化療共8療程:

2015.8.05-2015.8.28:行TC方案(紫杉醇270 mg+卡鉑400 mg)靜脈化療2療程。

2015.9.24-2016.1.7:行TP方案(紫杉醇270 mg+順鉑90 mg)腹腔化療5療程。

2016.1.28:行TP方案(紫杉醇270 mg+奈達鉑90 mg)靜脈化療1療程

2016年1月完成一線初始治療,診斷為卵巢癌IIIC期,臨床療效為完全緩解(CR)(CA125正常,影像學無異常)。

定期隨訪:腫瘤標志物CA125每3月復查一次;影像學MRI 每年復查一次,全腹超聲每3個月復查一次。

 

復發治療


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2019年3月,隨訪38個月后, CA125:57.51 U/ml,無癥狀。

2019年4月,復查全腹MRI,示盆腔左側占位,長徑約為32 mm,考慮術后復發侵及左側髂腰肌可能,與髂外血管分界不清。


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基因檢測

未見胚系BRCA基因突變(當時HRD檢測條件不成熟,因腫物與髂血管密接,不能取得腫物組織,遂未能行體細胞BRCA檢測)


治療方案

經MDT團隊評估(因腫物與髂血管分界不清,手術風險較大,且腫物侵及血管,屬應用貝伐珠單抗禁忌證),最終確定方案為白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑化療。

2019.4.2:TC方案(白蛋白結合型紫杉醇400 mg+卡鉑350 mg)靜脈化療1療程。

2019.4.23-2019.6.4:TC方案(白蛋白結合型紫杉醇400 mg+卡鉑300 mg)靜脈化療3療程。

 

2019.6

 

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根據化療期間的檢查結果可以觀察到,患者接受化療產生了以骨髓抑制為主的不良反應,主要表現為貧血,白細胞計數、紅細胞計數、血紅蛋白等指標水平均偏低;肌酐偏高提示腎功能受到一定影響。至化療結束,患者CA125為9.42 U/ml,MRI 顯示左側髂腰肌旁占位減小,長徑約為22 mm,病灶影像學較前縮小31%,達到部分緩解(PR)。


維持治療


2019年6月27日起口服奧拉帕利300 mg Bid po,出現胃腸道不適、貧血以及腎功異常的不良反應。通過采取對癥治療、患者宣教、補充膳食營養和補充鐵劑等措施,不良反應得到緩解,奧拉帕利未減量。


效果評估


2019.7.16:CA125,8.71 U/ml。

MRI:左側髂腰肌旁占位減小,長徑約為20 mm。


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2019.9.03:CA125,6.72 U/ml。

MRI:左側髂腰肌旁結節減小,長徑約為14 mm。


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2020.01.16(口服奧拉帕利7個月后)

CA125:15.48 U/ml。

MRI:左側髂腰肌旁占位減小,長徑約為11 mm。


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2020.04.16(口服奧拉帕利10個月后)

CA125:6.31 U/ml;白細胞計數:4.34x109/L;紅細胞計數:2.23x1012/L;血紅蛋白:85 g/L。

MRI:左側髂腰肌旁結節無進展,長徑約10 mm(病灶縮小54%)。


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2020.6.16

CA125:11.19 U/ml;白細胞計數:4.34x109/L;紅細胞計數:3.16x1012/L;血紅蛋白:120 g/L;血清白蛋白:45.4 g/L;肌酐:119 μmol/L;血小板計數:132x109/L。


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因目前患者治療有效,不良反應安全可控,故依舊維持原方案。

 

病例小結


本例患者65歲,于2015年7月以“腹脹4個月余”為主訴入院,卵巢癌IIIC期患者,初始治療為“全子宮雙附件大網膜切除術+盆腔淋巴結清掃術(R1)”治療+術后化療。術后病理顯示(左附件)中分化漿液性乳頭狀腺癌。2016年1月完成一線初始治療,CA125正常,影像學無異常,臨床療效達CR后進行定期隨訪。

 

2019年3月,CA125檢測為57.51 U/ml,MRI 盆腔左側占位,考慮術后復發侵及左側髂腰肌可能,與髂外血管分界不清,初始治療后PFS為38個月,為PSR卵巢癌。基因檢測未見胚系BRCA基因突變。經MDT團隊評估,各科專家給出專業意見,影像科表示腫物與髂血管關系密切,不能排除髂血管受侵;骨外科和婦科表示手術達到R0有難度,建議化療;腫瘤內科表示因腫瘤可能侵及血管,不建議應用貝伐珠單抗。最終行白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑化療4療程,化療后殘余病灶長徑約22 mm(影像學病灶較前縮小31%),療效達PR。化療期間,患者產生了以骨髓抑制為主的不良反應,主要表現為貧血,肌酐升高提示腎功能受到一定影響。

 

卵巢癌不僅涉及到多臟器的侵犯,也涉及到病理乃至放射專家的精密診斷。卵巢癌病理類型較多,診斷也從常規病理發展到目前新的分子病理,這涉及到更前沿的知識,更多科室的專家來參與討論,因此,卵巢癌MDT團隊是有效的解決手段。MDT團隊共同探討卵巢癌患者的精準治療和個體化治療,為患者帶來最適當的治療,能夠提高患者的生存率和改善生活質量。

 

該患者二線化療結束后口服奧拉帕利300 mg Bid po,今年4月隨訪結果示,CA125保持正常,MRI 顯示病灶已縮小54%,表明患者可從奧拉帕利維持治療中獲益。截止2020年9月,PFS已達16個月,目前仍維持此方案。化療結束后,服藥之初患者曾出現胃腸道不適、貧血以及腎功異常等輕度不良反應,通過對癥治療和補充營養后,癥狀得到緩解,與化療相比,生活質量明顯改善,且未減量,顯示出奧拉帕利維持治療的優勢所在。

 

專家點評

婁閣教授點評

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婁閣 教授

婁閣 主任醫師、醫學博士、博士研究生導師

哈醫大附屬腫瘤醫院婦科主任、婦科教研室主任

世界內鏡醫師協會婦科協會常務理事

中國臨床腫瘤學會理事會理事

中國醫師協會內鏡醫師分會第三屆委員會常務委員

中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會第五屆委員會常務委員

中國康復醫學會創傷康復專業委員會常務委員

中華醫學會婦科腫瘤分會委員

中國醫師協會婦產科專業委員會委員

中華醫學會婦產科專業委員會委員

黑龍江省醫學會婦科腫瘤分會主任委員

黑龍江省抗癌協會婦科專業委員會主任委員


一項2010年發表在Journal of Clinical Oncology的研究探索了奧拉帕利的抗腫瘤活性與鉑敏感程度的關系。研究入組50例卵巢癌患者,其中13例為鉑敏感疾病,24例為鉑耐藥疾病,13例為鉑難治性疾病(按無鉑間期分類)。20例患者(40%;95%CI 26%~55%)達到實體瘤療效評價標準(RECIST)的CR或PR和/或腫瘤標志物(CA125)達到緩解標準,3例(6.0%)患者保持疾病穩定超過4個月,整體臨床獲益率為46%(95%CI 32%~61%)。中位緩解持續時間為28周。


在鉑敏感亞組、鉑耐藥亞組和鉑難治亞組的臨床獲益率與無鉑間期之間存在顯著相關性(分別為69%、45%和23%)。事后分析表明,鉑敏感性與奧拉帕利反應程度之間存在關聯(放射學改變,P=0.001;CA125變化,P=0.002)該研究表明奧拉帕利的抗腫瘤活性與鉑敏感程度的相關性。

 

Study19研究中,無論BRCA突變還是野生型患者,奧拉帕利維持治療組患者的PFS均有顯著延長。在BRCAwt亞組,安慰劑組中位TFST時間僅有6.9個月,而奧拉帕利為12.9個月,降低了疾病進展或死亡風險55%。

 

今年ASCO會議上的OPINION中期分析也進一步證明,對于non-gBRCA PSR卵巢癌患者,奧拉帕利維持治療是一種有效的治療方式,安全性與既往研究相似。OPINION研究是為了探討奧拉帕利單藥維持治療在接受≥2線以上含鉑化療的non-gBRCAm PSR人群中療效的一項單臂、Ⅲb期臨床試驗究。研究納入來自17個國家的279例患者,平均年齡64歲,94.3%的患者于所在醫院檢測為non-BRCAm。


數據截至2019年11月15日有154個PFS事件達到終點,成熟度54.5%,mPFS為9.2個月 (95%CI 7.6~10.9個月)。該研究進一步證實,奧拉帕利維持治療的療效不限于BRCA/HRD狀態,在PSR卵巢癌全人群均有確切療效。


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作為全球及中國最早獲批的PARP抑制劑,奧拉帕利顯著的療效、良好的安全性、堅實的研究數據得到臨床醫生、研究者和患者的廣泛認可。

 

本病例中患者的BRCA基因檢測結果陰性,但初始治療后PFS達到38個月,鉑敏感程度高,奧拉帕利單藥二線維持治療至今,病灶持續縮小,從2019年6月的22 mm縮小到2020年4月的10 mm,證實本患者從奧拉帕利維持治療中得到了十分顯著的生存獲益,其更長久的療效數據值得期待。

 

劉子玲教授點評

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劉子玲 教授

劉子玲 教授、博士生導師

吉林大學第一醫院腫瘤中心副主任

中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事

北京希思科臨床腫瘤學研究基金會理事

吉林省研究型醫院泌尿生殖系統腫瘤專業委員會主任委員

吉林省研究型醫院女子腫瘤專業委員會主任委員

中國臨床腫瘤學會(CSCO)婦科腫瘤專家委員會委員

中國臨床腫瘤學會(CSCO)罕見腫瘤專家委員會常委

中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會常委

中國老年學學會老年腫瘤專業委員會肺癌分委會常委

吉林省老年學學會老年腫瘤專業委員會副主任委員

吉林省研究性醫院學會婦科腫瘤專業委員會副主任委員

吉林省醫學生物免疫學會常務理事

高等教育出版社《內科學》編委


值得注意的是,本例患者的治療邀請了MDT團隊予以討論,綜合考慮了影像科、骨外科、婦科、腫瘤內科的意見,選擇了最適合患者的個體化治療方案。


為何卵巢癌患者需要MDT診療和全程管理?這與卵巢癌的生物學特點密切相關。首先,就診治特點而言,卵巢癌起病隱匿,發現時多數已為中晚期,而中晚期患者經過手術、化療等傳統治療后,60%~70%在3年內可能再次復發,其中不少患者還會出現耐藥。因而,在婦科三大惡性腫瘤中,卵巢癌是死亡率最高的瘤種。其二,就腫瘤生物學行為而言,中晚期卵巢癌常見轉移途徑為盆腹腔種植播散,腹膜后、內乳區、縱隔、鎖骨上等淋巴結轉移,以及肝、脾、腦等臟器轉移,病灶波及范圍大,涉及組織或器官多,手術難度大。若要實現手術無肉眼殘留切除,即R0切除,更需要多學科參與。其三,不論是卵巢癌患者的診斷、治療,還是術后隨診觀察、復發后治療,乃至生命終止,均需要多學科協作的精細化管理,實現疾病的全程管理。


在傳統的就醫模式中,患者可能輾轉多科室,獲得多種意見,但不同科室缺乏醫生與醫生之間的互動,患者無法獲得綜合的治療方案。而由專業和技能互補的成員組成的多學科團隊(MDT)模式下,多學科專家根據患者現有的齊全資料信息,圍繞患者疾病特點,基于國內外最新指南和共識,開展“頭腦風暴”,經過討論給予患者更為合適的個體化意見,真正實現醫者以“患者為中心”的初心和使命,也更省時高效,有助于實現對患者的綜合管理,達成診治目標,成為國內外腫瘤專家備受推崇的診療模式。

 

本例患者經MDT團隊評估,各科專家給出專業意見,影像科表示腫物與髂血管關系密切,不能排除髂血管受侵;骨外科和婦科表示手術達到R0有難度,建議化療;腫瘤內科表示因腫瘤可能侵及血管,不建議應用貝伐珠單抗。最終行白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑化療4療程,化療后殘余病灶長徑約22 mm(影像學病灶較前縮小31%),療效達PR。之后采用奧拉帕利進行維持治療,病灶持續縮小,取得了良好的成效。

 

要注意的是,PARP抑制劑用藥初期多見輕度或中度不良反應,血液學毒性和胃腸道不良反應最常見,通過對癥治療、調整藥量等措施可有效控制。本例患者用藥初期也曾出現相關不良反應,但通過采取對癥治療和補充營養、鐵劑等措施,癥狀得到緩解,并且奧拉帕利未減量,對比化療耐受性更好。

 

Study19研究中,在既往接受2個或以上含鉑方案的PSR卵巢癌患者中評估了奧拉帕利作為單藥維持治療的安全性。奧拉帕利組與安慰劑組的不良反應發生率對比如下,惡心68% vs. 35%;疲勞49% vs. 38%;嘔吐32% vs. 14%;貧血17% vs. 5%,多數反應為1級或2級。


OPINION研究中,不良反應以1~2級為主;72例患者(25.8%)出現≥3級不良反應,其中3級不良反應為24.0%(67例);嚴重不良事件(SAEs)發生率為18.6%(52例),無不良反應相關死亡事件。不良反應導致的暫停治療、減量治療及停藥發生率分別為38.7%(108例)、15.1%(42例)和7.2%(20例)。OPINION與Study19的安全性數據一致,無新發不良反應,不良反應以1~2級為主,大部分患者可保持原劑量治療,持續接受治療至疾病進展,表明了奧拉帕利的安全性。

 

本例患者二線化療后使用奧拉帕利維持治療至今,病灶持續縮小,隨訪結果佳,表明患者已經從奧拉帕利維持治療中明顯獲益。雖然化療結束后,用藥初期曾有不良反應出現,但均為輕度可控癥狀,經對癥處理后緩解且奧拉帕利未減量,患者的依從性和治療滿意度均較高,進一步表明奧拉帕利的安全性良好,為患者堅持長期用藥提供了可靠保障。