抗磷脂綜合征(anti-phospholipid syndrome, APS)是指由抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies,aPL)引起的一組臨床征象的總稱,主要表現為血栓形成、病態妊娠和血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現,也可同時有多種表現。最主要的抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體(anticardiolipin,aCL)、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant, LA)和抗β2糖蛋白I抗體(anti-β2 glycoprotein I,β2GPI)。


一、APS診斷標準的變遷和產科APS


Wilson 在1999年提出了APS的分類標準,Miyakis在2006年對定義做了修訂。


1.臨床標準

包括動、靜脈血栓形成;≥10周以上的1次或多次不明原因形態正常胎兒死亡,1次或多次形態正常胎兒早產(特指34周之前由于子癇或重度子癇前期導致的胎盤機能不全),除外父母染色體異常的連續3次及3次以上不明原因<10周的自然流產;血小板減少。


2.實驗室標準

包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物和(或)抗β2糖蛋白I抗體至少發現2次陽性,2次間隔至少12周;對三種抗磷脂抗體的檢測要求包括IgM/IgG-ACL(中、高水平) 陽性,LA陽性和IgM/IgG-β2GPI陽性 。


第13屆國際抗磷脂抗體大會上提出了非標準抗磷脂抗體,包括抗凝血酶原/絲氨酸復合物抗體(anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibodies, aPT/PS)、抗膜聯蛋白A5抗體(anti-annexin-A5 antibodies,aAXN5)、抗磷脂酰乙醇胺抗體(anti-phosphatidylethanolamine antibodies, aPE)、抗磷脂酰肌醇抗體、抗磷脂酰膽堿抗體和抗鞘磷脂抗體等。


在第14屆國際抗磷脂抗體大會上提出了產科APS,臨床標準包括早期復發性流產(<10周妊娠)、胎兒死亡(≥10周妊娠)、子癇前期和胎盤機能不全、不孕癥和與APS產科不良結局相關的補體介導的炎癥反應;實驗室標準同前。Arachchillage等在2015年提出了非典型產科APS概念。


一項包括115例產科APS病例的研究中,其隨訪期間,12例(10.4%)發生血栓,其中9例為動脈血栓(血栓部位均為腦部),靜脈血栓有3例(肺栓塞、卵巢靜脈血栓和大腿近端深靜脈血栓各1例),提示需要重視產科APS 的診斷和處理。在對產科APS應用肝素和阿司匹林治療后, 患者(尤其是既往有血栓病史者)的相關并發癥發生率仍然很高。3種抗體陽性患者中,治療后獲得活產兒的機會大致30%。除經典的血栓性胎盤因素外,其他因素包括炎癥和補體激活也在并發癥發生中起重要作用。圖1為產科APS疾病譜和影響。


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二、發病機制


產科APS的臨床表現主要有子癇前期、胎兒生長受限和死胎等,其特征是絨毛外滋養細胞未能充分重建螺旋動脈,母體流入胎盤的血流減少、中斷,導致胎盤缺氧、缺血、損傷,影響胎兒營養輸送。


1.抗磷脂抗體引起血栓形成


(1)抗磷脂抗體與抗β2糖蛋白I抗體在細胞表面結合及內皮細胞相互作用,誘導促凝和炎癥反應。

(2)抗磷脂抗體上調內皮細胞及單核細胞組織因子表達,促進內皮細胞黏附、細胞因子分泌及前列腺素E2合成。

(3)抗磷脂抗體識別血小板上表達的磷脂結合蛋白,增強血小板聚集。

(4)抗磷脂抗體通過抑制抗凝活性影響纖溶作用以及通過膜聯蛋白A5作用,促進凝血及血栓形成。


凝血是APS發病的重要機制,凝血形成通常需要兩個步驟:

(1)抗磷脂抗體存在形成“第一次打擊”。

(2)當伴隨有另一種促凝劑條件,即“第二次打擊”時產生凝血。補體激活在凝血形成過程中起重要作用。


2.抗磷脂抗體引起胎盤發育異常


(1)抗磷脂抗體識別抗β2糖蛋白I抗體觸發早孕絨毛外滋養細胞產生高水平促炎細胞因子(如干擾素和趨化因子),抑制滋養細胞自發遷移。

(2)增加滋養細胞抗血管生成可溶性類fms酪氨酸激酶-1(fms-like tyrosine kinase 1,Flt-1)分泌,抑制絨毛外滋養細胞的增殖和植入,滋養細胞重鑄螺旋動脈缺陷,胎盤灌注不良,可溶性Flt-1和可溶性內皮素產生,可溶性Flt-1阻止血管內皮生長因子和胎盤生長因子與其受體結合,血管生成障礙。

(3)抗磷脂抗體抑制合體滋養細胞生長,導致合體滋養細胞死亡增加,人絨毛膜促性腺激素產生減少。

(4)抗磷脂抗體激活補體系統,導致抗血管生成因子釋放而影響正常妊娠所需血管生成因子,導致產科APS。


抗磷脂抗體相關妊娠胎盤病理分析顯示,胎盤與抗磷脂抗體相關的特征包括胎盤梗死,螺旋動脈重鑄受損,蛻膜炎癥,合體細胞結節增加和血管平滑肌細胞膜減少。圖2為產科APS的發病機制。


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三、臨床表現


產科APS可作為原發疾病獨立存在,也可與其他自身免疫疾病如系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)同時存在。在健康孕婦,3種抗磷脂抗體(尤其是抗心磷脂抗體或抗β2糖蛋白I抗體)中的一種或多種低滴度陽性率為5%,在SLE患者中,上述抗體陽性率高達40%。APS的產科表現如下。


1.早期復發性流產

早期復發性流產是指有3次或3次以上原因不明的妊娠<10周的胚胎丟失。15%早期復發性流產女性抗磷脂抗體陽性。盡管應用低分子肝素和低劑量阿司匹林給予治療,典型的APS患者早期復發性流產在其下一次妊娠中仍占8.3%。妊娠丟失孕婦中,狼瘡抗體、抗心磷脂抗體和抗β2 糖蛋白I抗體的陽性率依次為7%~12%、3%~16%和2%~8%。


2.死胎

死胎是指妊娠20周后胎兒在子宮內死亡。9.6%的妊娠≥20周死胎抗磷脂抗體陽性,活產對照中抗磷脂抗體陽性率為6%;其他原因不明死胎病例中,抗心磷脂抗體(IgG)和抗心磷脂抗體(IgM)及抗β2糖蛋白I抗體(IgG)陽性者死胎風險分別增加5倍、2倍和3倍;14%的原因未明死胎與APS相關,盡管給予治療,典型的APS患者其下一次妊娠中死胎仍占15.9%。  


3.胎盤功能不全

胎盤功能不全有4個表現,羊水少、胎兒生長受限、臍動脈血流舒張期斷流和胎心監護異常。


4.子癇前期

子癇前期指發生在妊娠20周以后,出現血壓升高伴有尿蛋白陽性,或雖無尿蛋白,但出現血小板減少、肝腎功能受損、肺水腫和新發的中樞神經系統異常或視覺障礙。7.9%的重度子癇前期患者抗磷脂抗體陽性,對照組抗磷脂抗體陽性率為0.5%;盡管給予治療,典型的APS患者重度子癇前期在其下一次妊娠中仍占10%。重度子癇前期伴胎盤功能不全(表現為胎兒生長受限)常引起的34周之前早產,其與抗磷脂抗體陽性的關系尚未最終確定。胎盤功能不全的臨床表現包括胎監異常、多普勒超聲臍動脈血流異常,羊水過少和胎兒生長受限。


5.血栓形成

APS最常見的血栓是下肢深靜脈血栓形成,約占血栓性APS病例的2/3。


6.血小板減少

血小板數在50×109/L~150×109/L為輕度血小板減少,小于50×109/L為重度血小板減少。


四、APS的特殊類型


1.難治性產科APS


難治性產科APS的診斷依據:

(1)典型產科APS。

(2)既往妊娠發生抗磷脂抗體相關的產科不良結局,在接受阿司匹林和低分子肝素聯合治療后,仍然發生妊娠丟失(早期流產、死胎)、先兆子癇或HELLP綜合征及孕34周前的早產。

(3)在妊娠失敗后再次妊娠。


2.非典型產科APS


(1)臨床標準:

①2次不明原因的自然流產;

②3次非連續的自然流產;

③晚發型子癇前期;

④胎盤早剝或晚期早產;

⑤2次輔助生殖治療失敗。


(2)實驗室標準:

①抗心磷脂抗體或抗β2糖蛋白I抗體低度陽性(第95~99百分位數);

②符合APS臨床標準伴非連續抗磷脂抗體陽性。對妊娠發病婦女的臨床觀察和隊列研究表明,非典型產科APS如未處理可能導致不良妊娠結局。


3.災難性APS

災難性APS未包括在國際診斷標準中,通常為1周內出現3個或更多器官的血栓形成,至少1個器官的微血栓形成和持續的抗磷脂抗體陽性。相關疾病包括小血管血栓形成、多器官功能障礙和全身炎癥反應,涉及主要器官(如腎臟或肝臟),死亡率高。其他相關臨床特征包括免疫性血小板減少癥、溶血性貧血、心臟瓣膜病、慢性皮膚潰瘍、脊髓病、舞蹈病、偏頭痛、癲癇和認知障礙,可以與SLE并存。


五、APS的主要抗體及致病強度


APS發病相關的主要抗體包括狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白I抗體。新提出非標準抗磷脂抗體包括aPT/PS、aAXN5、aPE、抗磷脂酰肌酶抗體、抗磷脂酰膽堿抗體和抗鞘磷脂抗體等。以下簡述主要抗體的檢測及致病強度。


1.狼瘡抗凝物

是一種IgG/IgM 型免疫球蛋白,作用于凝血酶原復合物(因子Xa、Va、Ca2及磷脂)以及Tenase復合體(因子Ⅸa、Ⅷa、Ca2及磷脂),檢測狼瘡抗凝物是一種功能試驗,有凝血酶原時間、激活的部分凝血活酶時間、白陶土凝集時間和蛇毒試驗,其中以白陶土凝集時間和蛇毒試驗較敏感。


2.抗心磷脂抗抗體

目前標準化的檢測是用酶聯免疫吸附法,持續中高滴度的IgG/IgM型抗心磷脂抗體與血栓密切相關,IgG型抗心磷脂抗抗體與中晚期流產相關。抗心磷脂抗體分為兩類,一類是非抗β2糖蛋白I抗體依賴性抗體,多見于感染性疾病;另外一類是抗β2糖蛋白I抗體依賴性抗體,多見于自身免疫病。


3.抗β2糖蛋白I抗體

抗β2糖蛋白I抗體具有狼瘡抗凝物活性,用ELISA法檢測,與血栓形成的相關性比抗心磷脂抗體強,假陽性低,診斷產科APS的敏感性與抗心磷脂抗抗體相仿。


APS特別是產科APS是新發現和定義的疾病,本病的疾病譜及相關檢測抗體的種類及正常值仍然在不斷探索中。大量的患者APL實驗室指標不能達到中高滴度陽性(>第99百分位數),很多僅達到低滴度陽性(第95~99 百分位數)。


六、診斷和鑒別診斷


產科APS診斷的臨床標準相對常見且非特異性,最終診斷取決于抗磷脂抗體陽性。診斷產科APS至少需要一個臨床標準和抗磷脂抗體陽性,其中實驗室診斷標準要求患者具有中等至高滴度的抗心磷脂抗抗體 IgG或IgM抗體、抗β2糖蛋白I抗體 IgG或IgM抗體或狼瘡抗凝物。需要持續至少間隔12周的兩次或更多次陽性的結果。抗體高滴度和多抗體陽性的診斷準確性更高。但妊娠婦女通常無法在治療前等待12周確診,在權衡風險和潛在益處后,對存在產科APS臨床表現者,如果發現抗磷脂抗體陽性,可診斷非典型產科APS。


需要鑒別的疾病包括妊娠急性脂肪肝、HELLP綜合征、溶血性尿毒癥綜合征、微血管病變溶血性貧血和血栓性血小板減少性紫癜等。妊娠合并血栓性微血管病變的鑒別診斷見表1。


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七、治療


產科APS的治療目的為最小化或消除血栓形成、流產、死胎、子癇前期、胎盤功能不全和醫源性早產風險。根據目前推薦的策略,診斷為APS女性成功妊娠(分娩一個活的嬰兒)可能性超過70%。抗磷脂綜合征妊娠已成為產科研究的一個重要領域,新的治療方法亦不斷出現。


1.肝素

肝素(包括普通肝素、低分子肝素)與抗凝血酶形成復合物,進而結合凝血酶以及相關的凝血因子,阻止凝血酶發揮凝血作用,抑制纖維蛋白生成,同時抑制V因子和Ⅷ因子活化。低分子肝素是普通肝素酶解或化學降解產物,分子量小,皮下注射低分子肝素對血小板影響小,生物利用度高,半衰期長,有更明顯纖維蛋白溶解作用,通常無須常規監測凝血指標。同時,肝素能夠抑制自然殺傷細胞毒性、防止抗磷脂抗體誘導滋養層炎癥和滋養層細胞死亡、抑制補體活化、減少抗β2糖蛋白I抗體在組織的沉積和調節炎癥反應等。


2.阿司匹林

阿司匹林通過阻斷環氧化酶抑制血小板合成血栓素,從而抑制血小板聚集,避免形成血栓。阿司匹林通過抗血栓及增加白細胞介素-3分泌而改善子宮血流,促進胚胎著床和胎盤生長。


3.強的松

強的松為合成糖皮質激素,能夠減少免疫反應和降低抗血小板抗體形成,能夠抑制脾臟單核巨噬細胞吞噬附有抗體血小板的作用。強的松可抑制補體激活、降低自然殺傷細胞數量、上調人白細胞抗原(human leakocyte antigen,HLA)-C、HLA-E 和HLA-G表達,減輕母體和胎兒間炎癥反應,主要用于難治性APS和難治性產科APS治療。


4.丙種球蛋白

丙種球蛋白含人血清所具有的各種抗體,可增強機體免疫力。應用丙種球蛋白使低免疫或無免疫狀態患者獲得暫時免疫保護,主要用于難治性APS治療。


5.羥氯喹

羥氯喹為抗瘧藥,具有抗炎、抑制免疫反應亢進、調節免疫反應、阻斷炎癥因子合成作用及抑制補體相關的抗原抗體反應作用。與抗血小板抗體的結合,使膜聯蛋白A5恢復至正常水平,抑制和減少胎盤血栓形成。同時對磷脂與抗β2糖蛋白I抗體復合物結合直接影響,進一步減少胎盤血栓形成。羥氯喹對母親和胎兒是安全的,也可以在哺乳期應用,主要用于難治性APS治療。


6.其他藥物

包括腫瘤壞死因子-α抑制劑(如阿達木單抗和依那西普、他汀類藥如普伐他汀、利伐沙班、達比加侖等)尚處于研究中,可能對難治性APS和災難性APS有一定治療作用。


八、管理


1.妊娠期管理

由產科醫生與風濕科專科醫生評估和監測患者的風險及調整藥物,避免應用有明顯致畸作用的藥物,避免在哺乳期用藥。SLE女性孕前應控制病情穩定至少6個月以后再考慮妊娠。加強胎兒監測,包括超聲監測和胎心電子監測。產科APS屬于高危妊娠,患者容易出現胎盤功能不良,理想的終止妊娠時間尚不明確,有限的資料支持在妊娠39周后擇期終止妊娠。


2.分娩期管理

在腰硬膜外麻醉前24 h停用低分子肝素的抗血栓治療劑量,改用預防血栓劑量至麻醉前12 h。通常在6~8 h后可以恢復凝血功能。小劑量阿司匹林并不增加硬膜外腔血腫的風險。


3.產后處理

在分娩后6~8周內對有指征的患者繼續使用小劑量阿司匹林+普通肝素或低分子肝素,肝素和華法令可以在哺乳期應用。沒有血栓病史的產科APS患者,長期小劑量阿司匹林可能會降低初次血栓的風險。部分有指征的患者需要長期抗凝治療。


綜上所述,產科APS的基礎治療是小劑量阿司匹林+低分子肝素治療, 難治性APS患者需用免疫球蛋白、類固醇激素,必要時進行血漿置換。對非典型產科APS的最佳治療方案仍未確定。抗磷脂抗體介導的血栓事件不能解釋所有產科APS臨床表現,抗磷脂抗體引起胎盤病理改變可能參與疾病過程,眾多問題尚需繼續深入研究。


參考文獻(略)

劉平, 樊尚榮. 產科抗磷脂綜合征的診斷和治療[J/CD]. 中華產科急救電子雜志, 2019, 8(2): 87-92.中華產科急救電子雜志2019年5月第8卷第2期 Chin J Obstet Emerg(Electronic Edition),May 2019, Vol.8, No.2